25-羟维生素D3补充对绝经后2型糖尿病患者胰岛素敏感性及血糖控制的影响

涂萍 许婷 段鹏 丁浔 徐定波

·论著·

25-羟维生素D3补充对绝经后2型糖尿病患者胰岛素敏感性及血糖控制的影响

涂萍 许婷 段鹏 丁浔 徐定波

目的观察补充25-羟维生素D3治疗对绝经后2型糖尿病患者胰岛素敏感性和血糖控制的影响。方法收集绝经后2型糖尿病患者210例，平均年龄(58.5±7.5)岁。采用完全随机抽样方法分为治疗组105例，对照组105例。治疗组在采用常规降糖、调脂等治疗的基础上联合25-羟维生素D3治疗，对照组仅采用常规降糖、调脂等治疗，连续治疗半年。对比治疗前、后患者血糖、HbA1c、空腹胰岛素水平及稳态模型评估-胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、25-羟维生素D3等指标的差异。结果治疗前，治疗组与对照组血糖、HbA1c、空腹胰岛素、HOMA-IR、25-羟维生素D3等指标差异无统计学意义(P均gt;0.05)；治疗后，与对照组相比，治疗组空腹血糖水平、HbA1c降低(t=5.427,2.969)，空腹胰岛素水平、HOMA-IR、25-羟维生素D3升高(t=5.257,5.164,2.872，P均lt;0.05)。结论补充25-羟维生素D3有助于绝经后2型糖尿病患者更好的控制血糖，并提高胰岛素敏感性。

绝经后患者；2型糖尿病；25-羟维生素D3

维生素D缺乏已经成为全球性的健康问题，常见于儿童、孕妇、绝经后妇女及老年人等[1]。维生素D缺乏或者不足时，可增加糖尿病以及其他慢性疾病的发生风险[2]。研究表明，补充维生素D有利于糖尿病患者血糖的调节[3-4]。国外对绝经后2型糖尿病患者体内维生素D状况的研究表明，其维生素D缺乏的现象比男性更严重[5]。因此维生素D水平和绝经后2型糖尿病患者的关系备受关注。本研究在药物治疗基础上合并给予维生素D辅助治疗，观察其对绝经后2型糖尿病患者的血糖及胰岛素敏感性的影响。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选取2013年10月—2014年7月于南昌市第三医院内分泌科住院的绝经后2型糖尿病患者210例。研究对象均通过伦理委员会的批准，并签署患者知情同意书。纳入标准：2型糖尿病的诊断均符合1999年WHO糖尿病诊断标准，均为自然绝经，且血液中维生素D的含量处于不足状态(25 nmol/L≤25(OH)D3≤50 nmol/L)。排除标准： 1型糖尿病；有严重并发症的2型糖尿病(心肌梗死、糖尿病足、糖尿病酮症酸中毒等)；严重肝、肾功能异常；近期有急性感染性疾病；甲状腺功能亢进症、甲状旁腺功能亢进症、恶性肿瘤病史；正在使用糖皮质激素、抗反转录病毒治疗，近半年应用维生素D、钙制剂、雌激素及选择性雌激素受体调节剂等抗骨质疏松药物。入选者年龄48～71岁，平均(58.5±7.5)岁。将210例患者按整群随机抽样分为对照组及治疗组，每组105例。

1.2 研究方法 测量所有患者的身高、体重、腰围、臀围、收缩压及舒张压，计算体重指数。两组患者均给予糖尿病教育，包括饮食、运动指导、血糖监测方法指导及低血糖应对等。治疗组在常规降糖、调脂等治疗的基础上，给予使用活性维生素D(罗盖全，0.25 μg/d，上海罗氏制药有限公司)，连续治疗半年；对照组仅采用常规降糖、调脂等治疗，连续治疗半年。所有研究对象在入组时及治疗半年后均采用氧化酶法检测空腹血糖、餐后2 h血糖(2 hPG)，采用液相色谱法检测HbA1c，采用电化学发光法检测空腹胰岛素，采用酶联免疫吸附法测定血清25(OH)D3水平(小于25 nmol/L定义为维生素D缺乏，25～50 nmol/L定义为维生素D不足，大于50 nmol/L为维生素D正常)。计算稳态模型评估-胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=空腹胰岛素×空腹血糖/22.5。

2 结果

2.1 两组研究对象一般指标比较 治疗组及对照组的年龄、绝经年限、体重、体重指数、收缩压及舒张压未见明显差异(P均gt;0.05，表1)。

2.2 治疗前对照组及治疗组血糖及其他指标比较 治疗前，两组空腹血糖、2 hPG、HbA1c、空腹胰岛素、HOMA-IR、25(OH)D3比较，差异无统计学意义(P均gt;0.05)，见表2。

2.3 治疗后对照组及治疗组血糖及其他指标比较 治疗后治疗组空腹血糖、2 hPG、HbA1c与对照组相比均降低(P均lt;0.05)；空腹胰岛素、HOMA-IR、25(OH)D3与对照组相比均升高(P均lt;0.05)，见表3。

3 讨论

维生素D在体内对钙离子、磷离子进行调节，还与糖尿病之间存在着十分密切的关系，一旦患者体内维生素D含量减少，将影响患者胰岛素的正常合成与分泌，甚至导致患者体内的血糖调节机制出现部分异常，对糖尿病存在一定的加重作用。维生素D3浓度与胰岛β细胞功能呈正相关，与胰岛素抵抗呈负相关。机体内维生素D3缺乏，可以激活炎性反应、机体免疫，抑制胰岛素的合成和分泌，降低胰岛素敏感性，这些异常反应可能最终导致胰岛素抵抗。2型糖尿病患者相对于正常人更容易存在维生素D3的不足或缺乏[6-7]。尤其对于绝经后2型糖尿病患者，其维生素D3的不足及缺乏更为严重，维生素D3的补充具有明显的积极作用。

表1 两组患者一般指标的比较

注：1 mmHg=0.133 kPa

表2 治疗前两组患者血糖及其他指标的比较

注：FPG：空腹血糖；2 hPG：餐后2 h血糖；FINS：空腹胰岛素；HOMA-IR：稳态模型评估-胰岛素抵抗指数

表3 治疗后两组患者血糖及其他指标的比较

注：FPG：空腹血糖；2 hPG：餐后2 h血糖；FINS：空腹胰岛素；HOMA-IR：稳态模型评估-胰岛素抵抗指数

基于此，本研究选取南昌市绝经后2型糖尿病患者为调查对象，结果发现，补充维生素D3可降低绝经后2型糖尿病患者的空腹血糖、2 hPG、HbA1c，并提高胰岛素水平，说明维生素D3水平影响胰岛素的敏感性。但也有部分研究显示，一旦患者体内的胰岛功能出现严重的衰竭，维生素D3的作用可能并不十分明显，但本研究排除了胰岛功能出现严重衰竭的患者，发现早期给患者补充维生素D3，可能成为改善胰岛素敏感性的措施之一。

维生素D对2型糖尿病的影响机制较为复杂，可能是通过影响胰岛素分泌和胰岛素抵抗而发挥作用。Kayaniyil等[8]研究发现，维生素D浓度与胰岛β细胞功能呈正相关，与胰岛素抵抗呈负相关。胰岛β细胞膜上存在维生素D受体，维生素D与胰岛细胞上的维生素D受体结合后，可激活胰岛β细胞上的L型钙离子通道，促使胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化，从而影响胰岛素信号转导，直接减少胰岛素的合成和分泌，这一异常反应可能最终导致胰岛素抵抗[9]。维生素D也可直接刺激胰岛素受体表达以提高胰岛素敏感性，或通过刺激过氧化物酶体增殖物活化受体来增强胰岛素受体的表达[10]。由于胰岛素分泌具有钙依赖性，维生素D还可通过调节胰岛β细胞内、外的钙离子浓度，增强胰岛素的分泌及胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性[11]。与此同时，维生素D对患者的胰岛β细胞存在相应的保护作用，是维持其体内糖耐量正常作用的相对必须的物质，维生素D的缺乏会影响其与胰岛细胞上的维生素D受体结合，从而影响胰岛素信号转导。若给予患者及时补充维生素D，减少对胰岛素信号转导的影响，可促进患者的胰岛素分泌过程恢复至正常水平，进而更好的控制血糖情况，尤其是绝经后2型糖尿病患者[12]。

综上所述，补充维生素D3能提高绝经后2型糖尿病患者胰岛细胞的敏感性，并且改善血糖控制。由于本研究选取的样本量不大，仍需进行大样本、多中心的随访研究验证本研究结果，为维生素D3对绝经后2型糖尿病患者临床治疗的辅助作用提供更有力的证据。

[1] Holick MF, Chen TC. Vitamin D deficiency: a worldwide problem with health consequences[J].Am J Clin Nutr,2008,87(4):1080S-1086S.

[2] Mathieu C, Gysemans C, Giulietti A,et al. Vitamin D and diabetes[J].Diabetologia,2005,48(7):1247-1257.

[3] 郭银凤，宋志霞，周敏，等.活性维生素D通过调节糖尿病肾病大鼠巨噬细胞M1及M2表型活化防治足细胞损伤[J]. 中华肾脏病杂志,2014,30(6):429-436. DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-7097.2014.10.009

[4] Alkharfy KM, Al-Daghri NM, Yakout SM, et al. Influence of vitamin D treatment on transcriptional regulation of insulin-sensitive genes[J].Metab Syndr Relat Disord,2013,11(4):283-288. DOI: 10.1089/met.2012.0068.

[5] Tahrani AA, Ball A, Shepherd L,et al. The prevalence of vitamin D abnormalities in South Asians with type 2 diabetes mellitus in the UK[J].Int J Clin Pract,2010,64(3):351-355.DOI: 10.1111/j.1742-1241.2009.02221.x.

[6] 李兰，冉兴无.维生素D缺乏与糖尿病[J]. 华西医学，2011，26(6):850-853.

[7] 杨雪，时立新，张巧，等. 中老年人群25羟维生素D3与代谢综合征的相关性分析[J]. 国际内分泌代谢杂志，2014，34(5):289-294. DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2014.05.001.

[8] Kayaniyil S, Vieth R, Retnakaran R, et al. Association of vitamin D with insulin resistance and beta-cell dysfunction in subjects at risk for type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2010,33(6):1379-1381. DOI: 10.2337/dc09-2321.

[9] Pittas AG, Lau J, Hu FB,et al. The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes.A systematic review and meta-analysis[J].J Clin Endocrinol Metab,2007,92(6):2017-2029.

[10] Dunlop TW, Väisänen S, Frank C,et al. The human peroxisome proliferator-activated receptor delta gene is a primary target of 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3and its nuclear receptor[J].J Mol Biol,2005,349(2):248-260.

[11] Palomer X, González-Clemente JM, Blanco-Vaca F,et al. Role of vitamin D in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Obes Metab,2008,10(3):185-197. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2007.00710.x.

[12] 高卫卫，李培，施毅，等.维生素D对免疫系统的调节作用[J]. 国际呼吸杂志，2013，33(6)：457-460. DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-436X.2013.006.014.

Influenceof25-hydroxyvitaminD3supplementoninsulinsensitivityandglucosecontrolinpostmenopausalpatientswithtype2diabetesmellitus

TuPing,XuTing,DuanPeng,DingXun,XuDingbo.

DepartmentofEndocrinology,TheThirdHospitalofNanchang,Nanchang330009,China

Correspondingauthor：TuPing，Email：tuping8877@126.com

ObjectiveTo observe the effects of 25-hydroxyvitamin D3supplement on insulin sensitivity and glucose control in postmenopausal patients with type 2 diabetes mellitus.MethodsA total of 210 postmenopausal patients [average (58.5±7.5) years old] with type 2 diabetes mellitus were collected and randomly divided into treatment group (105 cases) and control group (105 cases) by radom sampling method. Patients in the treatment group

regular glucose-lowering and lipid-lowering medications as well as 25-hydroxyvitamin D3treatment for six months. Patients in the control group only received glucose-lowering and lipid-lowering medications for six months. Levels of glucose, HbA1c, homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) and 25-hydroxyvitamin D3before and after treatment in both groups were measured and compared.ResultsBefore treatment, the level of glucose, HbA1c, HOMA-IR and 25(OH)D3in treatment group were not different from those in control group (allPgt;0.05). After treatment, the level of glucose and HbA1c (t=5.427, 2.969) were decreased while fasting insulin, HOMA-IR and 25(OH)D3(t=5.257, 5.164, 2.872) were increased in treatment group compared with control group(allPlt;0.05).Conclusion25(OH)D3supplement may decrease blood glucose and increase insulin sensitivity in postmenopausal patients with type 2 diabetes mellitus.

Postmenopausal patients; Type 2 diabetes mellitus; 25-hydroxyvitamin D3

江西省科技计划项目[赣财教指(2013)38号]

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.05.04

330009 南昌市第三医院内分泌科

涂萍，Email：tuping8877@126.com

FundprogramThe Science and Technology Projects of Jiangxi Province[(2013)38]

2015-12-01)