肌肉因子与代谢性疾病

祝凌妃 杨震 秦利

·综述·

肌肉因子与代谢性疾病

祝凌妃 杨震 秦利

近来的研究发现，骨骼肌不仅是人体重要的运动器官，也是活跃的内分泌器官。肌肉因子(myokine)是指由骨骼肌合成、分泌的细胞因子和活性多肽。肌肉因子不仅可以作用于骨骼肌本身，还可通过血液循环到达外周，作用于肝脏、脂肪、心脏等器官，调节机体的代谢。研究表明，肌肉因子与肥胖、2型糖尿病、代谢综合征等代谢相关性疾病的发生、发展密切相关，可能是治疗代谢性疾病的潜在靶点。

肌肉因子；骨骼肌；代谢性疾病

骨骼肌占机体总重量的40%，是非肥胖人群体内最大的器官，在人体姿势的维持和生命运动中起重要作用。近年来，大量研究表明，骨骼肌不仅是运动器官，更是内分泌器官，具有强大的内分泌功能[1]。骨骼肌合成、分泌的细胞因子和活性多肽被称为肌肉因子(myokine)。肌肉因子不仅能作用于骨骼肌本身，调节其糖、脂和蛋白质的代谢，还可通过血液循环到达外周，担当骨骼肌与肝脏、脂肪组织、心脏、大脑及其他器官之间对话的信使，进而调节机体代谢[2]。近年来，肌肉因子与肥胖、2型糖尿病、代谢综合征等代谢性疾病的相关性受到广泛关注，研究认为其可能是代谢性疾病治疗的潜在靶点。

1 白细胞介素(IL)-6

IL-6是一种多功能细胞因子，具有调节免疫应答、调节造血系统、诱导急性期蛋白产生、调节肿瘤生长、产生疲劳等多种生物学活性，在不同组织和器官中起不同作用。持续性运动时，骨骼肌收缩，肌小管合成并释放较高水平的IL-6。研究提示IL-6不仅是多功效的细胞因子，更是对机体代谢起重要作用的肌肉因子之一[3]。运动后血浆IL-6水平可增加至基线水平的100倍[4]。其主要的影响因素是运动的强度、持续时间以及肌肉的能量状态，而运动的类型对其影响极微[5]。研究表明，肌源性IL-6的表达主要受c-Jun氨基末端激酶/激活蛋白1(JNK/AP1)信号通路的调控：肌肉收缩时， JNK和AP1被激活，促进肌小管中IL-6 mRNA的表达，使IL-6的合成和释放增多[6]。肌源性IL-6不仅作用于骨骼肌本身，还能在释放进入血后作用于其他组织，调节机体的糖、脂代谢和胰岛素敏感性。

研究证实，无论在体内还是体外，肌源性IL-6均可促进胰岛素相关的葡萄糖吸收和葡萄糖转运蛋白-4(GLUT-4)的转位，且在运动时能促进肝糖原的合成[7]。一项在C2C12肌小管上进行的研究表明，IL-6对胰岛素敏感性的调节与暴露时间密切相关：短期急性的IL-6暴露使C2C12肌小管中葡萄糖的吸收增加，而长期暴露则能通过损害胰岛素信号通路引起胰岛素抵抗[8]。体外实验证明，IL-6可通过激活AMP活化蛋白激酶(AMPK)促进肌小管的脂肪氧化和脂解作用，促进糖原的合成及葡萄糖的吸收，但这一效应在2型糖尿病患者的肌细胞中并不存在[9]。

另外，肌源性IL-6在胰岛细胞代谢和胰岛素的分泌中起重要作用。Ellingsgaard等[10]的最新研究发现，IL-6能促进胰岛α、β细胞增殖，且能阻止代谢应激引起的α细胞凋亡。IL-6还能促进小肠L细胞和胰岛α细胞合成和分泌胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，从而促进β细胞分泌胰岛素，改善葡萄糖耐量。由于GLP-1促进胰岛素分泌依赖于葡萄糖的含量，故IL-6诱导GLP-1的合成主要发生在运动后进食中。

2 成纤维细胞生长因子21(FGF21)

FGF21是FGF家族的新成员，最早由Nishimura于小鼠胚胎中发现，属于FGF19亚族。人源FGF21由181个氨基酸组成，与鼠源FGF21具有75%的同源性。FGF21主要在肝脏合成，在其他参与糖、脂代谢的组织中如脂肪组织、胰腺中也有表达。Izumiya等[11]发现，蛋白激酶B(Akt)1转基因小鼠的骨骼肌中FGF21的表达增多，其循环中浓度升高，说明FGF21不仅是重要的脂肪因子和肝因子，亦是重要的肌肉因子，且其在骨骼肌中的表达受磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/Akt1信号通路的调控。

作为肌肉因子，FGF21的表达受多种应激的调节，在机体代谢中起重要作用。Keipert等[12]研究发现，解耦联蛋白1转基因小鼠骨骼肌和循环中FGF21水平均高于与其同源的野生型小鼠，证实FGF21可诱导白色脂肪组织(WAT)棕色化以促进产热、减少脂肪的堆积。另一项研究发现，自噬缺陷和随之出现的线粒体功能失调可通过诱导肌源性FGF21的表达来对抗饮食诱发的肥胖，增强胰岛素敏感性，并改善胰岛素抵抗[13]。但FGF21改善胰岛素抵抗的机制并不明确，可能是通过增加骨骼肌中葡萄糖的吸收来实现的。

3 Irisin

Irisin是最新发现的肌肉因子，是Ⅲ型纤连蛋白组件包含蛋白5(FNDC5)被蛋白水解酶剪切后形成的一段含110个氨基酸的可分泌多肽片段。运动能通过促进过氧化物酶体增殖物活化受体γ协同刺激因子-1α(PGC-1 α)诱导FNDC5基因的表达，进而促进irisin的分泌[17]。FNDC5 mRNA不仅存在于骨骼肌中，在其他的组织如心(包括心包)、直肠、脂肪、脑脊液等均有不同程度的表达[18-19]。年龄、骨骼肌重量等是影响循环中irisin水平的重要因素，运动和寒冷，可刺激irisin产生，但其调节机制并不明确[17，20-21]。有研究推测，激活p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)信号通路是irisin分泌的主要调节机制[22]。

Irisin能诱导WAT棕色化，导致能量消耗增多，减轻体质量，改善胰岛素抵抗和糖耐量。Irisin通过刺激WAT中解耦联蛋白1的表达，促进其向棕色脂肪组织转变，从而增加机体的产热和消耗多余能量以维持机体的能量平衡，但也有研究认为其仅在锻炼后短期内有调节产热、代谢作用，并无长期效应[17，23]。动物实验证实irisin可以改善高脂饮食小鼠的糖耐量，并且降低空腹胰岛素水平，表明irisin可以改善胰岛素抵抗。最新研究发现，irisin可通过p38 MAPK-PGC-1α-irisin-betatrophin轴调节胰岛β细胞的功能，从而改善胰岛素抵抗[22]。

Irisin mRNA的表达和(或)其在循环中的水平与人体某些可测量代谢参数和生化指标密切相关。Boström等[17]首先通过小鼠实验研究证实，irisin可以改善高脂饮食小鼠的糖耐量，并且降低空腹胰岛素和餐后血糖水平。Liu等[24]观察到在非糖尿病人群中，循环中irisin水平与空腹血糖、胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-胆固醇均呈正相关。

另外，irisin与肥胖及其相关性疾病如糖尿病、心血管疾病等的发生风险密切相关，这意味着irisin可能成为治疗肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病的新靶点[17，24-25]。但相关研究得出的结论并不一致，还存在很多争议和分歧，需要大量的研究进一步探索，以期为临床治疗肥胖、糖尿病等代谢性疾病提供新方向。

4 卵泡抑素样蛋白1(FSTL1)

FSTL1又名转化生长因子 β1诱导蛋白36(TSC-36)，属于卵泡抑素家族，是一种分泌型糖蛋白，参与多种生物学过程，包括细胞增殖、分化、凋亡和机体的新陈代谢、免疫反应及内分泌等。FSTL1存在于大部分哺乳动物中，可由多种细胞分泌，其分布没有器官特异性，与多器官、多系统均有密切联系。骨骼肌是FSTL1合成和分泌的场所之一，且其合成受肌肉收缩的调节，运动后FSTL1在骨骼肌中的表达增加，循环中浓度也随之升高[26]。Norheim等[27]分离提取肌力训练前、后的人骨骼肌组织，并进行蛋白质组学鉴定，发现训练后股外侧肌和斜方肌中FSLT1的浓度分别是训练前的1.7倍和2.6倍，进一步证实了FSTL1是受收缩调节的肌肉因子之一。Ouchi等[28]发现，在小鼠骨骼肌中，FSTL1的表达受Akt信号通路的调节，Akt的过表达和肌肉组织缺血均可诱导FSTL1的分泌增加。这与Görgens等[26]的结论相悖。Görgens等[26]认为，FSTL1在骨骼肌中的合成、分泌主要与肌细胞的分化程度相关，部分炎性细胞因子如干扰素-γ、IL-1β的刺激也能促进其表达及分泌，而与Akt信号通路并不存在明显相关性。

动物实验发现，肌组织局部缺血时FSTL1的表达增强，同时合成的FSTL1又能促进局部缺血组织的血管重建[28]。FSTL1还能减少内皮细胞的凋亡，并促进其向血管样结构分化。在潜伏期的缺血-再灌注动物模型中，FSTL1可通过激活AMPK、抑制细胞凋亡和炎性反应保护心肌，避免发生缺血-再灌注损伤[29]。因此，FSTL1又被称为心肌保护因子，可能是参与心血管应激的临床相关因子。目前，FSTL1在机体代谢中的作用并不十分明确，其与肥胖、糖尿病等疾病的相关性需要进一步的研究。

5 脑源性神经营养因子(BDNF)

BDNF是神经营养因子家族中重要成员之一。BDNF分子单体是由119个氨基酸组成的分泌型多肽，成熟BDNF的氨基酸序列高度保守，且在人和猪、小鼠等动物中具有高度同源性。BDNF主要由脑组织合成、分泌，其主要功能是调节神经元的生长、分化并维持神经元的存活，同时可影响人中枢神经的可塑性、介导学习和记忆。动物实验发现，BDNF还可通过影响能量代谢、抑制食欲、胰岛素增敏等效应来调节机体代谢，具有良好的降血糖作用[30]。

很早之前就有研究发现，骨骼肌收缩时BDNF mRNA的表达增强，但有人认为其来源是肌肉组织中的神经细胞并非肌细胞本身[31]。然而近年来有研究证实，BDNF mRNA在人类骨骼肌和C2C12细胞中均有表达，运动时骨骼肌中BDNF mRNA的表达增加，血清BDNF水平也相应升高[32]。近期一项荟萃分析也证实，运动可诱导BDNF的合成和分泌，且与运动的强度和持续时间密切相关[33]。体外实验发现，肌细胞合成的BDNF可通过促进AMPK及其下游信号分子乙酰辅酶A羧化酶β的磷酸化，激活AMPK信号通路，从而促进脂肪酸的氧化[32]。人体研究发现，2型糖尿病及其并发症患者血清中BDNF水平显著下降，推测BDNF可能是治疗糖尿病的新方向[34]。但由于循环中70%～80%的BDNF均来源于大脑，其作为肌肉因子对机体全身糖、脂代谢的作用并不明确，需要大量研究进一步证实。

综上所述，骨骼肌是非肥胖人群体内最大的器官，是消耗利用葡萄糖的重要外周组织，也是胰岛素的主要效应器官。骨骼肌分泌合成的肌肉因子如IL-6、FGF21、irisin等可通过内分泌、自分泌和旁分泌的方式发挥作用，调节机体全身的能量、糖、脂代谢，与肥胖、糖尿病、代谢综合征等代谢性疾病的发生密切相关，可能是相关疾病潜在的治疗靶点。但目前对于肌肉因子调节代谢机制的了解仍然非常有限，需要进一步研究，以期为代谢性疾病的治疗提供新方向。

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Myokinesandmetabolicdisease

ZhuLingfei,YangZhen,Qinli.

DepartmentofEndocrinology,XinhuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,toShanghai200092,China

Correspondingauthor:QinLi,Email：qinli@medmail.com.cn

Skeletal muscle represents the largest organ of the body in non-obese individuals and is now considered to be an active endocrine organ. Those cytokines and peptides expressed by and released from skeletal muscle have been termed myokines. Myokines have been shown to affect muscle physiology and additionally exert systemic effects on the liver, adipose tissue, brain and other organs. Recent data suggest that myokines may play a key role in the initiation and progression of obesity, type 2 diabetes, metabolic syndrome and other metabolic diseases.

Myokine; Skeletal muscle; Metabolic disease

国家自然科学基金资助项目(81370953)；上海市卫生系统培养计划(XYQ2013098)；上海市科学技术委员会科研计划项目(14ZR1427400)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.05.19

200092 上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科

秦利，Email：qinli@medmail.com.cn

FundprogramNational Natural Science Foundation of China(81370953)；Shanghai Health System Excellent Talent Training Plan (XYQ2013098); Shanghai Science and Technology Committee Scientific Program(14ZR142740)

2015-09-26)