双相磷酸钙陶瓷化学组成对其材料性能的影响

尤琦，张赢心，李佳乐，刘敏，王梓霖，韩冰

(吉林大学口腔医院口腔颌面外科1、急诊科2，吉林 长春 130021)

双相磷酸钙陶瓷化学组成对其材料性能的影响

尤琦1，张赢心2，李佳乐1，刘敏1，王梓霖1，韩冰1

(吉林大学口腔医院口腔颌面外科1、急诊科2，吉林 长春 130021)

双相磷酸钙陶瓷是由一种由羟基磷灰石和β-磷酸三钙按照不同比例混合构成的生物活性陶瓷，其化学组成与骨组织的无机成分十分相近，目前大量研究表明该材料具有优良的生物相容性、骨诱导性、骨传导性及降解速率可调控等特点，因此有望成为理想的骨替代材料。综述双相磷酸钙陶瓷化学组成对其抗压强度、降解性能、细胞生物学行为及骨诱导性的影响及相关机制的研究进展。

双相磷酸钙陶瓷；快速成型技术；组织工程

由于先天畸形、肿瘤、外伤、感染等造成的骨缺损，是临床较为常见的病症。骨缺损不同程度地影响患者缺损部位的形态和功能，给患者的正常生活带来严重的困扰，甚至威胁患者的生命[1]。目前，临床上用于修复骨缺损的方法主要有：自体骨移植、异体骨移植、人工骨移植、牵张成骨术等[2]。自体骨移植无机体自身免疫反应，无论在功能或结构上都能完全代替原组织，但需开辟第二术区，存在供区疼痛、来源有限、尺寸和形状受限制等缺点。而异体骨虽然来源广泛，并且避免开辟第二术区，但有致病性、移植免疫反应、制作成本高、存贮困难等缺陷[3]。组织工程学应用生物材料与生物学原理，结合工程学技术，用接近人体正常组织的生物活性代替物，修复人体已缺损或缺失的器官结构，维持人体器官的正常功能。将组织工程学技术应用于临床中修复骨缺损逐渐呈现出巨大的潜力。

组织工程三要素为支架、种子细胞和生长信息，而支架作为种子细胞粘附及携带生长信息的基本框架，使得人们对支架材料的改进和研发成为研究的重点。在骨组织工程中，理想的支架材料应该具备以下性能：(1)良好的生物相容性；(2)生物力学性能优良，且易加工成形；(3)合适的生物降解性，其降解速率应与新生骨的形成速度相匹配；(4)良好的骨诱导性；(5)价格适中，来源充足[4-5]。目前用于骨组织工程的支架材料主要有：一类是高分子聚合物，包括人工合成和天然高分子。人工合成高分子主要包括聚酯、聚己内酯等，这类高分子材料在体内能够被降解、吸收；天然高分子中，壳聚糖、胶原蛋白、藻酸盐的应用较为广泛。另一类是无机材料，主要分为人工合成和天然无机材料。人工合成无机材料主要是生物陶瓷类产品，有羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(β-TCP)以及两者的混合物：双相磷酸钙陶瓷(BCP)、磷酸钙骨水泥、生物活性玻璃陶瓷等；而天然无机材料有珊瑚等。

BCP是一种由HA和β-TCP构成的生物活性材料，因其化学组成与骨组织的无机成分相似，且具有优良的生物学相容性、骨诱导性、骨传导性及降解速率可调控等特点，故在骨组织工程支架、药物缓释载体、种植体表面涂层等研究中得到较广泛应用[6]。近年来，对BCP的研究表明，化学组成对其抗压强度、降解性能、细胞生物学行为及骨诱导性都有一定程度的影响，文章将从上述几个方面进行综述，为进一步地研究与应用提供依据。

1 BCP化学组成对其抗压强度的影响

BCP在物理结构(如孔隙结构及表观微貌)等其他性质相同的前提下，材料的化学组成对其抗压强度有一定程度的影响。Zyman等[7]利用快速成型技术制备出不同构成比的BCP并检测其抗压强度，结果显示：随着β-TCP含量的增加，材料的抗压强度呈现出单调性上升的趋势。同样的，Castilho等[8]利用直接三维打印技术制备出孔隙率相近而组成比例不同的BCP支架，并对其抗压强度进行检测，因支架材料孔隙率较高(63%～68%)，造成支架的抗压强度在松质骨抗压强度范围内(0.5～15 Mpa)，相较于皮质骨的抗压强度范围偏低，表明该种材料有望应用于修复非承重区的骨缺损。随着进一步的研究笔者发现，逐渐提高β-TCP含量(由12%增加到71%)，该材料的抗压强度由0.42 Mpa逐渐增加到1.81 Mpa，笔者认为出现该结果的原因可能是随着β-TCP含量地提高，材料微孔率随之降低，晶体之间或者晶粒之间接触界面增大，使得材料抗压能力得到增强。Castilho等[8]认为影响BCP机械性能最重要的两个因素是微观结构是否致密和材料中β-TCP的含量。

另一方面，Veljović等[9]比较化学组成不同的两种BCP材料的断裂韧性，结果表明断裂韧性和材料的化学组成无关，而更大程度上取决于微孔率，随着材料孔径的减小、孔隙率的降低，材料抵抗裂纹扩展能力得到增强，相应的韧性模量也得到提高。

综上所述，可以通过对材料颗粒大小、形状、孔隙率、孔径以及β-TCP含量的调整，使得BCP更符合骨组织工程支架机械性能方面的要求。

2 BCP化学组成对其降解性能的影响

HA在体内吸收速率比较缓慢，原因总结为以下两点：(1)在烧结过程中，粒径小于60 nm的微晶重结晶并进入较大的晶体中，对体内的破骨细胞更有抵抗力；(2)HA植入体内后，其表面会有新生骨覆盖，从而削弱了破骨细胞对HA的作用。β-TCP在体外溶解速率明显大于HA，并且在体内的吸收速率也明显高于煅烧牛骨和人工合成HA颗粒。在体外实验中，BCP溶解速率介于β-TCP和HA之间，并且随着β-TCP含量地提高，BCP的溶解速率也随之提高[10-11]。同时，在体内试验中，BCP的吸收速率也取决于其中β-TCP的含量[12]。然而，Jensen等[13]将不同比例的BCP(HA/ β-TCP分别为20/80、60/40和80/20)植入小型猪的下颌骨缺损中，在长达52周的研究过程中，这三种不同比例的BCP都表现出较低并且相似的降解速率，作者认为这种现象可能是材料本身较高的结晶度(接近100%)引起的，因为随着结晶度的提高，BCP表面的降解速率随之降低。

通过对BCP中HA/β-TCP组成比例地调整及烧结过程中结晶度的控制，有望使材料的降解速率与组织新生速度相匹配，从而使得该种材料的性能更加满足骨组织工程支架的要求。

3 BCP化学组成对细胞生物学行为的影响

Ebrahimi等[14]认为BCP中较高的β-TCP含量有利于早期的细胞增殖及分化，而较高的HA含量则在后期中显现出优势。然而，Miramond等[15]、Gokcekaya等[16]将细胞接种在孔隙结构相似但HA和β-TCP含量不同的BCP支架表面，并在不同的时间点观察细胞粘附、增殖等生物学行为，发现差异无统计学意义。Ebrahimi等[17]通过和前期的研究工作比较发现，当BCP的粒径减小到纳米等级并且具有适宜的表观微貌时，接种到材料表面的细胞生物学行为就与材料的构成比无关。所以，细胞的生物学行为更大程度上取决于BCP材料的表观微貌而不是其构成比。

4 BCP化学组成对其骨诱导性的影响

骨诱导性是指植入的材料具有诱导其周围的间充质干细胞向成骨细胞方向分化并形成新骨的能力。Habibovic等[18]将孔隙结构、孔隙率相似的HA和BCP分别植入犬大腿肌肉内，分别在术后4周、8周取材，观察植入材料及其周围成骨情况，发现虽然两组材料成骨过程相似，但BCP中成骨现象的发生要明显早于HA。其原因可能为BCP中含有溶解性更好的β-TCP，而β-TCP是由钙离子和磷酸根离子构成，随着β-TCP的溶解不断增多，使得游离的钙磷离子在植入材料周围局部微环境中不断增多，并在早期就达到过饱和状态，从而较早发生磷灰石(骨组织的无机成分)的沉积，同时过饱和的游离钙离子促使植入材料部位骨形成蛋白(BMPs)的富集，从而诱导该区周围的间充质干细胞向成软骨细胞或成骨细胞分化，进而成骨[19]。Lim等[20]将不同构成比的BCP (HA/β-TCP质量比分别为70/30和30/70)植入兔上颌骨外侧壁缺损，并分别在术后2周和8周后取材，观察植入材料及其周围新生骨的情况，发现两组材料新骨形成量差异无统计学意义。其原因可能是BCP中β-TCP降解速率较快，引起初期机体的炎症反应，使创口延期愈合，因此影响了材料的骨诱导性[20-21]。大量体内外实验研究表明，通过对BCP组成比例、孔隙率、孔径大小地调整及制备条件地优化可以构建出较为理想的组织工程支架，既能保证支架结构的稳定性，也能促进新骨的形成。

因BCP的化学组成与骨组织的无机成分十分相近，且具有优良的生物相容性、骨诱导性、骨传导性及降解速率可调控等特点，目前在组织工程支架材料研究中得到较为广泛的应用。文章综述了BCP的化学组成对其抗压强度、降解性能、细胞生物学行为及骨诱导性地影响及相关机制的研究进展。研究表明，通过改变BCP中HA和β-TCP比例、粒径、表观微貌、孔隙率、孔径大小等来对其进行改性，改性后的BCP有望成为较为理想的骨组织工程支架材料。

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Effect of different chemical composition of biphasic calcium phosphates on material properties.

YOU Qi1,ZHANG Yin-xin2,LI Jia-le1,LIU Min1,WANG Zi-lin1,HAN Bing1.Department of Oral and Maxillofacial Surgery1,Department of Emergency2,Stomatology Hospital of Jilin University,Changchun 130021,Jilin,CHINA

Biphasic calcium phosphates,consisting of hydroxyapatite and beta-tricalcium phosphate,have been extensively applied as bone graft substitutes due to their similarity with the mineral portion of nature bone.They have been proved to have excellent biocompatibility,osteoinductivity and adjustable degradation,which are expected to become a good choice for bone graft substitutes.The paper is going to review influences of different chemical composition of biphasic calcium phosphates on the materials'compressive strength,degradation,biological compatibility,osteoinductivity and the research progress of related mechanisms.

Biphasic calcium phosphates;Rapid prototyping technology,Tissue engineering

R318

A

1003—6350（2016）15—2502—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.15.031

2015-10-22)

韩冰。E-mail：569869924@qq.com