胃癌术后感染近平滑念珠菌血症一例

柴芳，周祥富，娄艳

(1.三亚市人民医院药学部，海南 三亚 572000；2.南方医科大学南方医院，广东 广州 510000)

·短篇报道·

胃癌术后感染近平滑念珠菌血症一例

柴芳1，周祥富1，娄艳2

(1.三亚市人民医院药学部，海南 三亚 572000；2.南方医科大学南方医院，广东 广州 510000)

胃癌；近平滑念珠菌血症；诊疗；

近平滑念珠菌是人类皮肤表面的一种正常共生菌，属于念珠菌属，为机会致病菌，可引起念珠菌血症、心内膜炎、腹膜炎、脑膜炎等的感染。近年来[1]，在美洲、亚洲及欧洲的部分地区，由近平滑念珠菌引起血流感染的发生率显著升高，占念珠菌血症的8%～10%，仅次于白色念珠菌。本文介绍1例胃癌术后感染近平滑念珠菌血症患者，并针对其诊断、感染因素及相关治疗进行分析，现将结果分析如下：

1 病例简介

患者男性，61岁，67 kg，因“间断性腹痛半年，排黑便10+d”入院。在当地医院行胃镜检查显示为胃底癌，病理检查结果为胃底低分化腺癌，既往2型糖尿病史20年，高血压病史1年余，转入我院后被诊断为：(1)胃底低分化腺癌；(2)右肾多发小囊肿；(3)2型糖尿病；(4)高血压病1级。入院第3日在全麻下行腹腔镜下全胃切除、D2-NO.10淋巴结清扫、胆总管空肠Roux-en-Y式吻合术；入院第18日患者进全流饮食后出现阵发性腹痛，伴发热，最高体温38.8℃，血常规：白细胞(WBC)16.16×109/L，中性粒细胞(NEU)%91.3%。降钙素原(PCT)1.15 ng/mL。C反应蛋白(CRP)49.7 mg/L。经一系列诊治处理后未见转归，血培养+药敏回报显示为近平滑念珠菌感染。感染科会诊后加用氟康唑，负荷剂量1 200 mg一日一次(qd)静滴，维持剂量600 mg qd静滴(使用负荷剂量当晚，患者出现大量盗汗)。入院第39天患者仍持续发热，及时拔除中央静脉置管。复查PCT 0.29 ng/mL，CRP 33.1 mg/L。拔除深静脉置管后当天至入院第43天患者再无发热。血常规：WBC 6.84×109/L，NEU 68.3%，CRP 25.63 mg/L，PCT 0.17 ng/mL；深静脉导管尖端培养、血培养均未检出病原菌，停用氟康唑与环丙沙星。入院第46天患者再次发热，体温最高37.8℃，血常规：WBC 7.74×109/L，NEU 70.8%，CRP 27.13 mg/L，PCT 0.21 ng/mL。针对患者发热，请临床药师会诊，临床药师建议：复检血培养，再次应用氟康唑，400 mg qd静滴14 d，且3 d监测一次肝肾功能情况。医生接受临床药师建议，更改治疗方案后患者再无发热。

入院第53天，患者体温正常，已进流质饮食，血培养未检出病原菌、肝肾功能均在正常范围，氟康唑由静滴改为口服400 mg qd。入院第61天患者生命体征平稳，无不适主诉。血常规：WBC 6.84×109/L，NEU 70.9%。CRP 5.93 mg/L。PCT 0.06 ng/mL。停用氟康唑，予以出院。

2 讨 论

2.1 侵袭性真菌感染的诊断及血培养的有效性 明确诊断是国内医生对于侵袭性真菌感染临床诊疗的最大困惑，诊断困难尤其体现在微生物学证据的获得上，是否取得合格的标本，对诊断起着关键作用。特别是念珠菌属广泛存在于人的体表以及口腔、咽喉、肠道等处，而近平滑念珠菌是人类皮肤共生菌，在标本的获取上，容易取到污染标本，影响病原学结果及诊断。目前侵袭性真菌感染的诊断标准一直存在争议[2]，由于国内尚缺乏大系列的临床资料，可借鉴国外基于大量循证医学临床证据的侵袭性真菌病诊断定义确诊侵袭性念珠菌血症标准：酵母菌，血液培养呈念珠菌或其他酵母菌阳性(血培养应鉴定至菌种或属)，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。

2.2 氟康唑治疗近平滑念珠菌血症的可行性 近平滑念珠菌的生物膜厚度只有白色念珠菌的1/5。真菌细胞生物膜可以保护真菌细胞，明显降低致病真菌对抗真菌药物的敏感性。根据丁秀荣等[3]的一项体外研究发现，较低浓度(0.5～1.0 μg/mL)的氟康唑就可显著抑制近平滑念珠菌生物膜的形成，研究结果表示：氟康唑可显著抑制近平滑念珠菌敏感株和耐药株生物膜的生成。Pfaller等[4]报道的一项全球念珠菌药敏监测项目中，近平滑念珠菌复合体血行感染株对氟康唑的耐药并不常见。《我院2014年细菌耐药性监测》报道，近平滑念珠菌在2014年院内所有检出微生物中排名第14位，占1.5%，对氟康唑耐药菌株较少见。中国、美国等指南、专家共识推荐，对非粒缺、未接受过三唑类治疗的患者，首选氟康唑，剂量应为：首日800 mg(12 mg/kg)，继以每日400 mg(6 mg/kg)。三唑类药物属于抑菌剂[5]，具有抗真菌后效应作用，为时间依赖性抗真菌药物，其预测PK/PD参数是24 h用药时曲线下面积(AUC24)与最小抑菌浓度(MIC)的比值(AUC/ MIC)。氟康唑在AUC/MIC＞25时有抗菌活性，念珠菌属对氟康唑的MIC范围较广[6-7]，可在16～32µg/mL之间，当MIC为16µg/mL时，只需给予400 mg的日剂量就可使AUC/MIC＞25；MIC为32µg/mL时，需给予800 mg的日剂量才可使AUC/MIC＞25。有研究对600多例念珠菌血症的结果进行统计分析，AUC/MIC＞25和＜25时治疗成功率分别为70%和47%，且差异有统计学意义[8]。由上可知，使氟康唑的MIC在16～32µg/ mL，只需将氟康唑使用日剂量在400～800 mg之间，杀菌效应就达到了饱和程度，根据时间依赖性抗菌药物的特点，再继续增加血药浓度，其杀菌效应也不会再增加。该患者非粒缺，未使用过三唑类抗真菌药，选用氟康唑合理；患者首日1 200 mg qd，继以每日600 mg qd，剂量使用不合理。

2.3 大剂量使用氟康唑的适宜性与安全性 近年来，在国内外文献当中较少见近平滑念珠菌血症患者大剂量使用氟康唑的报道，1997年，一项在900例真菌血症患者大剂量使用氟康唑的统计：HIV病毒感染口咽念珠菌病的患者使用剂量400～2 000 mg/d、隐球菌性脑膜炎使用剂量800～2 000 mg/d、免疫缺陷患者感染的念珠菌血症使用剂量为800～1 600 mg/d等，此研究表明了给予大剂量的氟康唑通常涉及少数存在严重感染的患者。2004年，20例实体瘤患者感染念珠菌血症使用高剂量氟康唑治疗观察[9]，其中7例近平滑念珠菌感染患者使用剂量为600～800 mg/d，均有较好的敏感性。由此可见，大剂量使用氟康唑的患者仅为自身免疫缺陷、药物分布较少等部位的严重感染患者。

针对大剂量使用氟康唑安全性相关的研究，39例侵袭性真菌病[10]氟康唑日剂量800～2 000 mg，结果8例伴肝功能异常，2例见恶心、呕吐，1例见多形性红斑。吴妙燕等[11]对氟康唑不良反应的文献分析，氟康唑不良反应主要出现在用24 h后1周内，估计与蓄积中毒有关，常见的有皮疹、肝、肾功能异常等不良反应，其对真菌依赖的细胞色素P450酶具有高度选择性，大剂量使用时，对人体的细胞色素P450酶也有影响，且还可引起低血钾等电解质紊乱等。该患者在使用氟康唑负荷剂量1 200 mg后出现大量盗汗，不排除大剂量使用氟康唑所致。氟康唑的不良反应类型较多，故临床应用时需加强对氟康唑不良反应的监测，安全、有效的使用氟康唑，是首要考虑的因素。

综上，侵袭性真菌感染首先应明确诊断，再根据患者的基础疾病、致病菌种类、临床特点等选择合适的治疗方案。氟康唑作为治疗近平滑念珠菌的主要药物，在应用上需掌握其使用原则，把合理用药与降低不良反应风险放在首位，从而提高临床治愈率。随着广谱抗生素、抗肿瘤药物、糖皮质激素和免疫抑制剂的广泛应用，介入治疗、导管留置和机械通气等操作的普遍增加，医院内侵袭性真菌感染的发病率呈明显增多趋势，作为临床药师，应考虑如何提高临床思维能力，结合临床诊断，运用自己药学专业知识，协助医生选对药、选对剂量，优化治疗方案，以此为切入点，成为临床治疗团队中的一员。

[1]李光辉.念珠菌血症的诊断和抗真菌治疗[J].中国感染与化疗杂志,2011,11(2):98-100.

[2]中华医学会“念珠菌病诊治策略高峰论坛”专家组，念珠菌病诊断与治疗:专家共识[J].中国感染与化疗杂志,2011,11(2):81-95.

[3]丁秀荣,苏建荣,氟康唑对近平滑念珠菌生物膜的影响[J].首都大学医学报,2014,35(4):433-437.

[4]Pfaller MA.Diekema DJ.Twelve years of fluconazole in clinical practice:global trenda in species distribution and fluconazole susceptibility of bloodstream isolates of Candida[J].Clin Microbiol Infect, 2004,10(Suppl 1):11-23.

[5]肖永红.抗真菌药物药代动力学和药效学研究进展[J].实用临床医药杂志,2008,12(7):110-112.

[6]黄仲义.氟康唑的临床药理与应用[J].中国药物与临床,2011,11 (4):453-454.

[7]Pai MP,Turpin RS,Garey KW.Garey Association of fluconazole area under the concentration-Time curve/MIC and dose/MIC ratios with mortality in nonneutropenic patients with candidemia[J].AntimicrobAgentsChemother,2007,51(1):35-39.

[8]Clancy CJ.Yu YL.Moppisa J.et al.Fluconazole MIC and the fluconazo le dose/MIC ratio correlate with therapeutic response among patients with candidemia[J].Antimicrob.Agents Chemother,2005,49 (8):3171-3177.

[9]Torres HA,Kontoyiannis DP,Rolston KV.High-dose fluconazole therapy for cancer patients with solid tumors and candidemia:an observational,noncomparative retrospective study[J].Support Care Cancer,2004,12(7):511-516.

[10]黄仲义.1例白色念珠菌败血症伴脑病应用大剂量氟康唑治疗的临床体会[J].中国药房,2011,22(1):1635-1637

[11]吴妙燕,吕迅羽,何梅凤.氟康唑不良反应的文献分析[J].中国实用医药,2011,6(12):34-36.

R735.2

D

1003—6350（2016）09—1537—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.09.060

2015-10-21)

娄艳。E-mail：bluedoll0473@126.com