甲状腺激素转运体MCT8的病理生理作用

孙毅娜 叶艳 李永梅 林来祥

·综述·

甲状腺激素转运体MCT8的病理生理作用

孙毅娜 叶艳 李永梅 林来祥

甲状腺激素(THs)进出细胞需要转运体蛋白的介导。单羧酸转运体(MCT)8是介导T3进入神经元的主要转运体蛋白，是迄今为止唯一具有明确的临床意义、在转运THs入脑中起着重要作用的转运体蛋白，其编码基因(SLC16A2)突变导致了艾伦-赫恩登-达得利综合征(AHDS)，以严重的神经运动发育迟滞和高T3、低T4的血清学改变为临床特征。Mct8基因敲除的小鼠模型能够完全复制人MCT8基因突变的血清学改变，但神经症状轻微，部分解释了MCT8缺陷患者的临床表现，为THs转运体病理生理作用的研究提供依据。

甲状腺激素转运体；艾伦-赫恩登-达得利综合征；单羧酸转运体8；有机阴离子转运多肽1C1

过去一直认为甲状腺激素(THs)依靠其脂溶性可以直接扩散入细胞，但近年研究发现，THs进出细胞需要转运体蛋白的介导[1]，包括：单羧酸转运体(MCT)家族、有机阴离子转运多肽(OATP)家族、L型氨基酸转运体LAT1和LAT2、钠离子/牛磺胆酸协同转运多肽等。多个转运体在THs转运特异性上有相互交叉，即一个转运体蛋白可以转运多种形式的THs，而一种形式的THs可以由多个转运体蛋白介导。然而除MCT家族的MCT8之外，大多数的转运体在机体内负责转运组织浓度远远高于THs的其他底物(如氨基酸和类固醇)，因此，仅通过体外转运动力学并不能显示大多数转运体的生理意义。通过基因突变和动物实验研究发现，MCT8、OATP家族的OATP1C1在转运THs进出细胞，尤其是入脑过程中具有重要的病理生理意义。

MCT8是迄今发现的唯一一个基因突变能够导致人类疾病的THs转运体，其编码基因SLC16A2定位于Xq13.2。MCT8对T3具有较高的亲和力，优先转运T3，也转运T4和rT3，其通过形成同源二聚体来发挥转运THs的作用。MCT8在脑、甲状腺、肝、肾、骨、肾上腺、胎盘等多种组织广泛表达，介导THs在靶器官的转运。因MCT8在介导THs进入脑组织中的重要作用，对于发育期的脑组织更为重要，动物实验表明其在发育鼠脑的星形胶质细胞、神经元、少突胶质前体细胞和内皮细胞中广泛表达[2]。因此，MCT8突变的特征性表现为神经症状和血清THs的改变。

1 MCT8基因突变的临床特征

艾伦-赫恩登-达得利综合征(AHDS)是由于编码MCT8基因突变导致的一种X染色体连锁性神经运动发育迟滞综合征[3]。病例多为男性，最重要的表现是其神经症状：整体发育迟缓，严重的智力低下(智商< 30)，基本的交际技能和语言缺失，严重的神经运动障碍和中枢性张力减退，痉挛性截瘫和张力运动障碍，甚至无法独自坐和站；同时AHDS患者存在血清甲状腺功能异常：高T3、低T4和rT3，促甲状腺激素(TSH)水平正常或略有升高，表明THs代谢的缺陷。

从1944年第一次报道AHDS到现在，已有约50个病例(http://www.hgmd.org) 报道有60多个MCT8基因突变，这些突变在6个外显子上均有分布，包括：53%的点突变，30%是小的插入和删除，17%的整个外显子删除[1,4-5]。目前已发现的AHDS患者临床表现轻重不一，可能与MCT8的基因突变类型有关，绝大多数MCT8突变都会导致MCT8转运THs功能的完全缺失，但并非所有突变都会对转运功能造成影响，少数患者临床表现轻微。因此，为了充分阐明MCT8突变的致病性，仅通过临床表现和基因检测是远远不够的，必需检测其转运THs的作用。目前有两种模型来研究MCT8突变对其转运功能的影响，一是转染哺乳动物细胞(JEG3、COS1细胞系或原代细胞)，过表达野生型和突变型MCT8，结合脱碘酶(D)2、D3来检测T3、T4的转运及代谢。二是来源于MCT8患者的皮肤成纤维细胞，其转运T3、T4功能降低50%～60%，主要用于分析患者的遗传背景[5-6]。研究发现，G221R、P321L、D453V、P537L 突变导致MCT8转运THs活性完全或部分缺失，而insV236、G282C、G558D突变仅干扰了MCT8的表达[7]。

MCT8基因突变患者大脑分析显示，其脑损伤起始于胎儿期，是弥漫性而非局灶性病变，与发育中脑组织THs向靶神经细胞转运缺乏所致的病理改变一致，揭示了THs转运体重要的病理生理作用[8]。在MCT8失活的人胎儿脑组织中，T4、 T3、rT3浓度降低了50%，D2 mRNA水平增加，同时D3 mRNA水平降低，与甲状腺功能减退症脑组织的特定病理改变一致[8]。最近报道，一例MCT8缺陷的30周龄男性胎儿脑组织病理检测显示：皮质和小脑发育延迟、髓鞘形成延迟、小清蛋白表达缺失、钙结合蛋白D28k含量异常、轴突成熟受损、浦肯野细胞分化不足；而另一例11岁的男孩脑病理检测也呈现出相似的改变[8]。这些损伤在THs缺乏的啮齿类动物中同样存在。MRI可以检测出年龄较小的MCT8基因突变患者的髓鞘形成缺陷，但对年龄超过5～6岁的患者髓鞘形成缺陷的MRI表现并不典型，只能报告髓鞘化延迟[9-10]。对部分MCT8基因突变病例追踪发现，随着年龄的增长，MRI发现的髓鞘形成延迟可以逐渐改善至正常状态，但是上文中提到的11岁MCT8缺陷男孩的小脑髓鞘碱性蛋白免疫染色显示：在儿童期持续存在的髓鞘形成缺陷是真正的髓鞘减少，而不是MRI报告的髓鞘形成延迟，因为髓鞘形成延迟只是发育延迟的非特异性表现，永久的髓鞘减少和髓鞘形成延迟有着本质的区别[8]。因此，有明确临床症状和血清表型但MRI呈现正常髓鞘化的病例仍要怀疑AHDS。

2 MCT8基因突变致THs血清学改变的机制

MCT8缺陷人类和小鼠模型的THs血清学改变是相似的，但小鼠模型缺失了AHDS患者的神经症状，仅表现微小的行为改变，大脑发育和结构正常。结合单一或复合其他转运体(如Oatp1c1或Mct10)基因敲除模型，Mct8基因敲除小鼠可以用于分析人MCT8缺陷的内分泌表现的部分机制，研究人类和小鼠神经症状差异的机制。

总体而言，由于不同组织器官存在不同的THs转运体的表达，MCT8缺陷个体呈现显著的脑THs不足和甲状腺、肝、肾、骨骼肌THs过量的特点，血清T3增加、T4和rT3降低是由于甲状腺分泌和甲状腺外组织代谢改变的综合结果。

2.1 Mct8缺失后围产期小鼠血清THs变化规律 Mct8缺陷的成年小鼠呈现高T3、低T4和rT3的血清学改变，但这一血清学的特征性变化起始于胚胎期，从小鼠胚胎18 d开始血清T4水平升高，持续整个围产期，至生后7 d开始下降，至21 d降至成年水平；T3水平升高是在生后5 d才开始的[11-12]。这种围产期高T4血症主要发生于胚胎18 d到生后0 d，使得大脑和肝脏T3含量一过性增加，激活了大脑皮质和肝脏T3靶基因和其他THs转运体的表达。文献报道，Lat2参与了围产期脑组织一过性高T3的形成；Lat2表达在小鼠神经元、少突胶质前体细胞、小胶质细胞和内皮细胞，可以转运T4、T3；在Mct8单基因敲除小鼠脑中，星形胶质细胞原位产生的T3可能通过Lat2进入神经元和其他神经靶细胞，导致围产期脑一过性高T3的发生；当Mct8和Lat2双基因同时敲除后，Lat2代偿Mct8转运T3进入神经元的作用缺失，小鼠并未发生围产期高T4血症，但是Lat2对Mct8的这种代偿作用可能仅局限于围产期[12]。另外，胎盘表达的THs转运体和胎儿胎盘单位高表达D3可能参与了围产期高T4血症的形成，但详细的机制仍不清楚[13]。

2.2 Mct8缺失成年小鼠各组织THs改变

2.2.1 甲状腺组织 人类和小鼠甲状腺的MCT8表达在甲状腺滤泡上皮细胞的基底外侧膜，调节THs入血，甲状腺功能减退症时Mct8表达上调[14-15]。Mct8基因敲除小鼠甲状腺T4分泌减少、过多的T4脱碘转化T3也增加，甲状腺T4、T3潴留，导致血清T4浓度降低；THs释放动力学研究发现，Mct8基因敲除小鼠T4、T3分泌速率在TSH刺激下较野生型更慢，表明甲状腺可能经同一路径分泌T3和T4[14]。Mct10也具有转运T3的功能，但其基因敲除小鼠显示完全正常的甲状腺功能；Mct8/Mct10双基因敲除小鼠甲状腺T3分泌并未减少，表达在甲状腺的Mct10不能替代失活的Mct8分泌过多的T3[16]。MCT8缺陷患者行甲状腺全切术并接受T4替代治疗后，血清学表现仍为高T3低T4，表明人类MCT8缺乏并不会增加甲状腺T3分泌[17]。因此MCT8缺陷的人和小鼠血清T3水平升高并不是由甲状腺T3分泌增加引起的。

2.2.2 脑组织 Mct8基因敲除小鼠脑中T4、T3浓度降低；T3入脑减少，降解减少；脑对T4的摄取虽不受影响，但由于血清T4浓度降低而对脑供给的减少，激活脑D2，促进T4向T3转化；降低的T4使得D3底物不足而生成rT3减少[1]。

MCT8缺陷的患者通常血清T3水平升高伴TSH轻度升高，下丘脑垂体轴表现为对THs的抵抗，实验证明MCT8缺陷小鼠较野生甲状腺功能减退症小鼠需要更高浓度的T4、T3才能使TSH回到正常水平；MCT8缺陷小鼠下丘脑促甲状腺激素释放激素和垂体TSH表达增加[18]。

2.2.3 其他组织 Mct8基因敲除小鼠肝脏的T3升高、T4降低而肾脏的T3、T4水平均增加。由于有可以替代的转运体蛋白Mct10的存在，肝、肾THs转运并未减少。增加的T3激活D1，使得T4转化T3和rT3降解增强。在肾脏，Mct8缺失使得T4、T3排泌减少而保留在肾实质中。另外，Mct8和D1双基因敲除小鼠有着几乎正常的血清T3、T4、TSH水平，提示Mct8基因敲除小鼠增加的D1活性促进了血清T3水平的增加[19]。但是最近的研究发现，当Mct8基因敲除小鼠的肝细胞脱碘酶活性完全丧失后，对其血清THs水平并未见显著影响，因此Mct8缺陷小鼠肝脏D1活性增加并不是造成血清高T3、低T4的主要原因[20]。小鼠Mct8和Mct10双基因敲除较Mct8单基因敲除，肝、肾组织内有更高的T3、T4浓度，表明Mct10参与肝肾组织T3的溢出[16]。

Mct8缺乏小鼠骨骼肌T3浓度增加，棕色脂肪组织T3水平正常，二者D2活性增强；骨骼肌高T3致葡萄糖代谢和消耗增加，持续的代谢亢进导致骨骼肌过度消耗；软骨细胞MCT10可能是转运THs的生理性转运体[21-22]。

3 MCT8基因突变致神经症状的发生机制

目前认为，人类MCT8基因突变使得进入脑组织和神经元的T3、T4减少，损伤了神经系统发育。Mct8缺陷小鼠模型并不能复制MCT8缺陷患者的神经表型，提示在小鼠脑可能存在替代Mct8的其他THs转运体，即所谓的THs第二转运体[23]。除Mct8外，最有意义和价值的脑THs转运体是Oatp1c1。

3.1 脑THs第二转运体OATP1C1 OATP1C1又名OATP14或OATP-F，由SLCO1C1(或OATP1C1)基因编码，优先转运T4，也可转运rT3，在人大脑血管内皮细胞表达较低，在大鼠及小鼠则大量表达在脑的毛细血管内皮细胞和脉络丛[24-25]。Oatp1c1基因敲除小鼠与野生型小鼠的发育没有差异，血清甲状腺激素和周围组织THs作用也未发现异常，脑组织中T4水平轻度降低而T3水平正常，表明Oatp1c1对T4入脑至关重要[26]。另外，Oatp1c1在大鼠的胎盘屏障亦有表达，介导THs的母胎传递；Oatp1c1在THs代谢中也起到重要作用，胎盘组织的mRNA和蛋白表达水平在甲状腺功能减退症时升高[13]。

3.2 血脑屏障的MCT8和OATP1C1共同调节THs入脑 MCT8在啮齿类和人类脑毛细血管表达，具有动态转运THs的功能[1,27]。脑组织T3可直接作用于核受体，但T4与核受体亲和力较低，生理浓度下的T4需要在星形胶质细胞D2催化下转化为T3而发挥其核内作用。研究证实，当给甲状腺功能减退症小鼠补充T4或T3后，均可诱导野生型小鼠脑T3靶基因的表达改变；但仅有T4会诱导Mct8缺陷小鼠T3靶基因的表达改变[26]。因此，Mct8缺乏小鼠血脑屏障选择性T3摄取缺陷，对T4摄取没有影响，并且D2活性增加，促进T4向T3的转化以代偿T3转运的减少，这就可能解释Mct8缺陷小鼠神经症状的缺失和T3调节基因表达正常的原因。由于啮齿类血脑屏障大量表达T4转运体Oatp1c1，Mct8缺陷小鼠才能转运T4透过血脑屏障入脑[24]。Mct8/Oatp1c1双基因敲除小鼠显示与Mct8单基因敲除小鼠相似的血清学表现，脑T4、T3摄取显著减少、浓度仅为野生型小鼠的10%、D2活性明显增强，D3活性降低，小脑发育和髓鞘形成延迟、运动功能损伤，因为没有有效的转运体可以代偿二者的缺乏，呈现甲状腺功能减退症样基因表达模式和小脑甲状腺功能减退症的病理改变[28]。与啮齿类不同，OATP1C1在人和猴脑血脑屏障表达水平较低，因此MCT8突变失活后，OATP1C1不能有效促进血脑屏障T4的转运，进而原位转化T3显著减少导致严重的神经系统症状。血脑屏障T4转运体OATP1C1在人和小鼠的表达差异显示出二者MCT8突变导致的神经表型的差别[29]。另外，神经表型差异也可能由于OATP1C1表达在中枢神经系统其他细胞引起。

3.3 脉络丛表达的MCT8和OATP1C1参与THs经血脑脊液屏障入脑 THs除通过血脑屏障入脑外，还可通过血脑脊液屏障进入脑实质；成年大鼠T3经脉络丛进入脑室而后进入脑实质并可停留在室周部位。MCT8、OATP1C1表达在人、大鼠、小鼠、鸡等种属的脉络丛，可能参与了转运THs通过血脑脊液屏障入脑的过程，但作用并不清楚[25,30]。另外，由于胎儿期和出生后早期脑室大小和脑脊液的量较成年动物偏高，MCT8、OATP1C1蛋白在胎儿期脉络丛表达高于血脑屏障或邻近的脑实质，显示其可能在胎儿期脑组织的THs转运中起重要的作用[31]。

总之，THs通过细胞膜是THs代谢和发挥作用的必要步骤，需要转运体蛋白的介导。MCT8是一个具有明确临床意义的THs转运体，其基因突变导致了被称为AHDS的一种X染色体连锁性神经运动发育迟滞综合征，并且改变了THs的分泌和代谢，脑组织的病理改变与大脑甲状腺功能减退症的病理表现相似。Mct8缺陷小鼠模型并不能复制Mct8缺陷患者的神经表型，但有助于解析MCT8突变的血清学特征和其他转运体如Oatp1c1、Mct10等的功能特点。

THs转运体目前的研究仅为冰山一角，仍有许多未知的领域，包括：THs转运体，尤其是MCT8对胚胎期脑发育的作用；在THs调控组织器官发育和代谢中所起的作用机制；及在与THs相关的疾病发生、发展中的作用等，都有待更为深入的研究。

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Pathophysiologicalroleofmonocarboxylatetransporter8onthyroidhormonetransport

SunYina,YeYan,LiYongmei,LinLaixiang.

KeyLaboratoryofHormonesandDevelopment(MinistryofHealth),MetabolicDiseasesHospital&TianjinInstituteofEndocrinology,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China

SunYina,Email:wssyn2003@126.com

Transmembrane protein transporters mediate cellular uptake and efflux of thyroid hormones. Monocarboxylate transporter 8 (MCT8) plays an essential role in the supply of T3to neurons in the central nervous system. So far, MCT8 is the only one with specific clinical significance and can importantlly transport THs into brain. MCT8 (encoded gene is SLC16A2) mutations lead to Allan-Herndon-Dudley Syndrome (AHDS) with severe neurological impairment and altered concentrations of thyroid hormones. The endocrine component in Mct8-deficiency mice is likely to be similar to the humans′. However, unlike in humans with an MCT8 deficiency, there is almost not neurological impairment in these mice. After all, deep insight for clinical features with MCT8 mutations can be partly explained and the pathophysiological role of thyroid hormone transporters can be partially identified in Mct8-deficiency mice.

Thyroid hormone transporters; Allan-Herndon-Dudley syndrome；Monocarboxylate transporter 8；Organic anion transporting polypeptide 1C1

国家自然科学基金资助项目(30901460)

FundprogramNational Natural Science Foundation of China (30901460)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.01.016

300070 天津医科大学代谢病医院内分泌研究所，卫生部激素与发育重点实验室

孙毅娜，Email: wssyn2003@126.com

2015-06-23)