地塞米松冲击治疗成人初诊重症原发免疫性血小板减少症11例疗效观察

张正义，马洪建，江传和，朱育华，李永军

(1.解放军第187医院神经血液病科，海南 海口 571159；2.解放军第513医院内二科，甘肃 兰州 732750)

·临床经验·

地塞米松冲击治疗成人初诊重症原发免疫性血小板减少症11例疗效观察

张正义1，马洪建2，江传和1，朱育华1，李永军2

(1.解放军第187医院神经血液病科，海南 海口 571159；2.解放军第513医院内二科，甘肃 兰州 732750)

目的 观察大剂量地塞米松冲击治疗成人未治的初诊重症原发免疫性血小板减少症(PITP)的近期疗效。方法回顾性分析2008年7月至2014年12月我们收治的11例成人初诊未治的重症PITP患者的临床资料，所有患者接受地塞米松40 mg/d静滴×4 d为一个疗程治疗，统计分析治疗前及治疗后第3天、7天、14天患者的血小板均数、完全反应率和总有效率。结果11例患者治疗前血小板均数为(6.91±2.30)×109/L，治疗后第3天、7天、14天，血小板均数分别为(66.09±36.09)×109/L、(99.45±44.1)×109/L、(78.18±68.92)×109/L。采用单因素方差(One-way，ANOVA)法分析，比较治疗前与治疗后第3天、7天、14天血小板均数，差异有统计学意义(F=8.63，P=0.00)。进一步Tukey法进行组间比较发现，治疗前与治疗后第3天、7天、14天血小板均数比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。治疗后第3天、第7天、第14天总有效率分别达90.9%(10/11)、100%(11/11)、72.7%(8/11)。结论大剂量地塞米松冲击治疗初诊重症PITP患者可快速提升血小板，减轻出血症状，近期疗效好，但远期效果不明确。

地塞米松；成人；原发免疫性血小板减少症；近期疗效

原发免疫性血小板减少症(Primary immune thrombocytopenia，PITP)又称特发血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)，是血液科临床常见的出血性疾病，是一种获得性免疫介导的以血小板减少为特征的出血性疾病，临床主要表现为皮肤黏膜出血，严重者可有内脏出血，甚至是危及生命的颅内出血。2011年ASH对其进行了新的分期：初诊ITP(病程＜3个月)、持续性ITP(病程＞3个月、＜12个月)、慢性ITP(病程＞12个月)。

治疗PITP首选药物是肾上腺糖皮质激素(简称激素)，临床以泼尼松和地塞米松最为常用。近年来，应用大剂量地塞米松(Dexamethasone，Dex)治疗成人PITP取得较好疗效，被推荐为PITP治疗的一线药物。本研究中，我们采用大剂量Dex冲击治疗成人初诊未治重症PITP患者，观察Dex冲击治疗PITP的近期临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入组条件：(1)年龄＞16岁，排除病毒性肝炎；(2)明确诊断为PITP，血小板(PLT)＜10× 109/L，有皮肤黏膜出血，无其他重要内脏出血；(3)病程＜3个月，既往未接受过激素治疗；(4)不能接受免疫球蛋白冲击治疗和血小板输入。选取2008年7月至2014年12月我院符合以上入组条件的住院患者11例，其中男性6例，女性5例，年龄22～57年，中位年龄37岁。11例患者中有2例女患者伴轻度贫血。

1.2 治疗方法 11例患者均接受地塞米松40 mg/d×4 d静滴的短周期治疗，同时接受质子泵抑制剂保护胃黏膜、补钾补钙等治疗。

1.3 疗效判断[1-2](1)完全反应 (Complete response，CR)：治疗后PLT≥100×109/L、无出血症状。(2)有效(Response，R)：治疗后PLT≥30×109/L、至少比基础血小板计数增加2倍、无出血症状。(3)无效(No response，NR)：治疗后PLT＜30×109/L者、血小板计数增加不到基础值的2倍或者有出血症状。在定义CR或R时，应至少检测2次，其间至少间隔7 d。(4)总有效率(Overall response rate)：CR+R。(5)CR或R丢失：CR丢失：PLT＜100×109/L或出血；R丢失：PLT＜30×109/L、血小板计数增加不到基础值的2倍或出血。

1.4 统计学方法 应用单因素方差(One-way ANOVA)法分析治疗前及治疗后第3天、7天、14天患者血小板均数(±s)；Levene检验方差齐性，若方差齐采用Tukey方法进行多重比较，若方差不齐则采用Dunnett's T3方法进行多重比较。检验水准α=0.05，P＜0.05为差异具有统计学意义。采用频率分析统计治疗后第3天、7天、14天CR率、总有效率(OR)。全部统计分析均采用SPSS21.0统计软件完成。

2 结 果

11例患者治疗前、治疗后第3天、第7天、第14天患者平均血小板计数分别为(6.91±2.30)×109/L、(66.09±36.09)×109/L、(99.45±44.18)×109/L、(78.18± 68.92)×109/L，采用ANOVA比较治疗前与治疗后第3天、7天、14天血小板均数，各组间差异有统计学意义(F=8.63，P=0.00)。进一步Tukey法进行组间比较发现，治疗后第3、7、14天血小板升高，其均数与治疗前相比差异有统计学意义(P值分别为0.018、0.000、0.003)。11例患者中第3天2例CR，8例R，1例NR，总有效率为90.9%(10/11)；第7天7例CR，4例R，总有效率为100%(11/11)，第14天4例CR，4例R，3例NR，总有效率为72.7%(8/11)。患者出血症状明显改善。第14天CR的4例患者中有2例随访至28 d，其中1例仍为CR，1例为PR，出现CR丢失现象。在11例患者中，发生感染3例，其中2例为上呼吸道感染，1例为肺部真菌感染，均经抗感染治疗痊愈；2例出现较重腹痛，1例失眠，经对症处理好转。

3 讨 论

目前PITP的发病机制并不是十分清楚，通常认为涉及到复杂的免疫机制。Cuker等[3]总结PITP主要的发病机制包括：抗体介导的组织巨噬细胞清除血小板引起血小板寿命缩短，免疫机制介导的巨核细胞和血小板生成抑制以及存在巨核细胞凋亡，引起血小板生成减少。Rodeghiero等[4]指出，初诊PITP治疗的主要目的是使血小板快速达到安全范围，预防或终止出血，确保合适的生活质量，尽可能减少治疗相关的药物副作用。根据PITP发病机制，阻止血小板过度破坏和促血小板生成已成为ITP现代治疗中不可或缺的重要方面。

PTIP发病机制中存在明显免疫异常，临床上广泛应用免疫抑制剂阻止血小板破坏治疗PITP，其中激素常作为一线用药。Ou等[5]认为激素主要作用是抑制T细胞激活、直接导致淋巴细胞凋亡；抑制B细胞分化，减少血小板抗体产生；同时能促进血小板生成及下调巨噬细胞FcR数量、功能等。虽然激素是PITP一线治疗药物，但目前仍无法确定哪类激素临床治疗效果更好。Kolonić等[6]指出，临床常用的激素为泼尼松和地塞米松，泼尼松的应用多为持续性，而地塞米松主要是进行周期性治疗，但缺乏随机的临床试验证明哪种方法更好。对于慢性PITP既往多给予泼尼松长期维持治疗，临床观察发现其引起的副作用极大，大部分患者血小板不能维持在有效水平。而地塞米松冲击治疗PITP临床取得较好的疗效，近年来PITP的患者多给予地塞米松冲击治疗。

李玉峰等[7]报道给予短周期、大剂量地塞米松40 mg/d×4 d，每2周为1个疗程，连用3个疗程，并在治疗间歇期常规采用地塞米松0.035 mg/(kg·d)或血小板＜20×109/L时选择性地塞米松0.035 mg/(kg·d)维持治疗，3个疗程结束时的有效率为81.8%，结果显示短周期3个疗程HD-DXM方案是治疗成人初诊ITP的有效方法，并且在HD-DXM治疗间歇期应用小剂量地塞米松维持治疗有助于提高PITP患者的远期疗效。Iris等[8]随机研究显示大剂量地塞米松多周期间断冲击治疗，其远期有效率达25%，明显高于大剂量免疫球蛋白治疗组。因大剂量地塞米松多周期、间断治疗，缩短了连续应用糖皮质激素的时间，与泼尼松长期维持治疗相比，能显著降低柯兴综合征的发生率，同时降低感染机率，而临床不良反应轻微。闫志凌等[9]应用大剂量地塞米松联合小剂量利妥昔单抗作为二线方案治疗65例原发免疫性血小板减少症患者，所有患者1个月时总有效率为81.5%，第3个月、6个月、12个月时完全反应率分别为72.3%、66.2%、63.1%，其中糖皮质激素依赖的患者治疗1个月时总有效率为90.3%，第3个月、6个月、12个月时完全反应率分别为80.8%、76.9%、73.1%。结果显示大剂量地塞米松联合小剂量利妥昔单抗对常规剂量糖皮质激素治疗无效或依赖的患者仍有较高的反应率，不良反应发生率可接受。

根据成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识[1]，重症原发免疫性血小板减少症紧急治疗的主要措施包括血小板输注、静注免疫球蛋白[1.0 g/(kg·d)×2～3 d]和(或)甲泼尼龙(1.0g/d×3 d)等。但临床实践中因血小板受血源限制，很少患者能及时输注；静注免疫球蛋白价格贵，多数患者不能承担治疗费用；甲泼尼龙冲击治疗副作用较大。

我们小样本的资料采用单因素ANOA方差分析显示，对于未接受治疗的初诊重症PITP患者，未联合其他药物，未接受血小板输注，应用大剂量Dex冲击治疗，治疗前与治疗后第3天、7天、14天血小板均数比较，组间差异有统计学意义。进一步采用Tukey法进行组间比较发现，治疗前与治疗后第3天、7天、14天比较，血小板明显升高，差异有统计学意义。第3天血小板均数与第7天、14天比较，以及第7天血小板与第14天比较，差异均无统计学意义，说明激素治疗3 d后血小板进一步升高不明显。第14天开始血小板出现降低趋势。治疗后第3天、第7天、第14天完全反应率分别为18.2%(2/11)、63.65%(7/11)、36.4%(4/11)，总有效率分别为90.9%(10/11)、100%(11/11)、72.7%(8/11)。根据上述数据，我们认为应用大剂量Dex冲击治疗可快速提升未治疗的初诊重症PITP患者血小板水平，第3天血小板数多＞30×109/L，达到安全范围，出血症状明显减轻,第7天大部分患者血小板正常，但第14天部分患者血小板数开始下降，并出现CR+R丢失现象。疗程中发生感染、腹痛、失眠等副作用均经对症处理好转。

该小样本资料显示大剂量、短疗程Dex冲击治疗成人初诊未治重症PITP患者，近期疗效好，可快速提升血小板，减轻出血症状，完全反应率、总有效率均高，副作用轻，患者可以耐受，并且价格低廉。故对于临床初诊重症PITP患者，无论能否及时输血小板或应用免疫球蛋白，都应及早应用地塞米松进行冲击治疗。但地塞米松冲击治疗初诊重症PITP患者第14天开始出现血小板降低，出现CR、R丢失现象，远期效果不明确，有待进一步大量大样本临床研究加以验证。

本文排除了既往曾接受过激素治疗或难治性的PITP患者，这类患者仍需采取综合治疗方案[1，3]：如血小板输注、免疫球蛋白冲击治疗、脾切除术、利妥昔单抗、硫唑嘌呤、环孢素、达那唑、血小板生成素和血小板生成素受体激动剂、长春新碱或长春地辛、环磷酰胺、联合化疗、吗替麦考酚酯及造血干细胞移植等治疗。

[1]中华医学会血液学分会血栓与止血学组.成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2012年版)[J].中华血液学杂志, 2012,33(11):975-977.

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[3]Cuker A1,Cines DB.Immune thrombocytopenia[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2010,2010:377-384.

[4]Rodeghiero F,Ruggeri M.ITP and international guidelines:What do we know,what do we need?[J].Presse Med,2014,43(4Pt 2): e61-e67.

[5]Ou Cy,Hsieh KS,Chiou YH,et a1.A comparative study of initialuse of intravenous irmnunoglobulin and prednisolone treatments in childhood idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Acta Paediatr Taiwan, 2006,47(5):226-231.

[6]Kolonić SO,Patekar MB,Milunović V.Diagnostic approach and treatment of immune thrombocytopenia in adults[J].Acta Med Croatica,2013,67(1):3-11.

[7]李玉峰,刘定胜,丁帮和,等.短周期大剂量地塞米松治疗特发性血小板减少性紫癜的疗效分析[J].中华内科杂志,2009,48(9):734-736.

[8]Hedlund-Treutiger I,Henter JI,Elinder G.Randomized Study of IVIg and High-Dose Dexamethasone Therapy for Children With Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura[J].Journal of Pediatric Hematology/Oncology,2003,25(2):139-144.

[9]闰志凌,李振宇,张焕新,等.大剂量地塞米松联合小剂量利妥昔单抗作为二线方案治疗65例原发免疫性血小板减少症患者的临床观察[J].中华血液学杂志,2015,36(3):206-209.

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1003—6350（2016）09—1489—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.09.039

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张正义。E-mail：zhangzhengyi@sino.com