幽门螺杆菌感染的治疗现状及进展

甘远，黄方华，王瑞云，黄旭达

(贵港市第二人民医院内科，广西 贵港 537132)

幽门螺杆菌感染的治疗现状及进展

甘远，黄方华，王瑞云，黄旭达

(贵港市第二人民医院内科，广西 贵港 537132)

幽门螺杆菌(Helicobacter Pylori，Hp）感染与胃、十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃黏膜病变以及胃癌等多种胃肠道疾病密切相关，目前已成为国际性问题。近年来因抗生素应用规范性较差，导致Hp耐药菌株越来越多，三联疗法、四联疗法、序贯疗法等均为Hp感染的治疗方案，其疗效不尽相同。本文针对Hp感染的治疗现状及研究进展给予综述。

幽门螺杆菌；治疗；现状；进展

幽门螺杆菌(Helicobacter Pylori，Hp)是在胃黏膜定植的一种微需氧螺旋杆菌，据统计，全球范围内约半数人有Hp感染或感染病史[1]。近年来随着发展中国家以及发达国家对公共卫生的重视以及相关政策的实施，使得Hp感染率逐渐降低，而在相对较为落后的国家以及社会经济地位较低、个人卫生环境较差的地区，Hp感染率仍较高。Hp的长期感染可导致慢性萎缩性胃炎以及消化性溃疡等胃肠道疾病，同时与胃癌、胃黏膜相关的淋巴瘤、原发性胃非霍奇金淋巴瘤等恶性疾病有着密切关系[2]。此外，有研究表明，Hp感染也可导致特发性血小板减少性紫癜、慢性荨麻疹以及缺铁性贫血等其他系统疾病，但导致消化系统外疾病的发病机制目前尚未明了[3]。Hp根除治疗在很大程度上改变了多种胃十二指肠疾病的预后。自开展Hp根除治疗至今，已有20余年的历程，目前Hp对克拉霉素及甲硝唑等常用抗菌药物的耐药性明显增高，同时由于近年来抗菌药物应用规范性相对较差，导致Hp耐药性逐渐增强，进而导致治疗效果不理想[4]。为向临床提供抗Hp治疗的指导，笔者针对抗Hp治疗的现状及其相关研究进展综述如下：

1 Hp感染相关性疾病

1.1 消化性溃疡 约有15%左右的Hp感染者可发展为消化性溃疡[5]。感染Hp患者能够发展为消化性溃疡，受到菌株毒力、宿主自身易感性、宿主自身抵抗力以及环境因素等多种因素的影响。其中与Hp毒力有关的因素主要为细胞毒相关基因A蛋白、尿素酶以及空泡毒素A等。其中细胞毒相关基因A蛋白与空泡毒素A蛋白阳性菌株能够导致宿主产生免疫反应，使之释放炎性因子，继发炎症反应，继而促进溃疡形成[6-7]。

1.2 胃炎 Hp感染后可导致多种类型的胃炎[8-10]。①浅表性胃炎：炎症局限于胃黏膜表面的浅表性胃炎患者，Hp感染率≥95%；②弥漫型胃窦炎：该类型的胃炎病变部位主要位于胃窦部，而90%以上的胃窦炎均为Hp感染所致；③慢性萎缩性胃炎：该病多数由浅表性胃炎发展而来，与Hp感染及促胃液素密切相关，可伴有肠上皮化生，属于癌前病变；④残胃炎：因消化性溃疡行部分胃切除术后患者，残胃炎发生率较高，且其Hp感染率≥50%；⑤胆汁反流性胃炎：胆汁经松弛的幽门括约肌反流，导致胆汁反流性胃炎，Hp根除治疗后病情明显好转。

1.3 胃癌 有研究表明，Hp感染与胃癌的关系随着患者年龄的增加而表现得越来越密切[11-12]。Hp感染后是否发生胃癌，除与Hp自身有关外，还与人群经济状况、社会地位以及卫生状况有着不可分割的联系。虽然Hp不会直接分泌致癌物质，但已被世界卫生组织(WHO)列入Ⅰ类致癌物质。Hp感染后，首先导致胃黏膜的炎性改变，长期的慢性萎缩性胃炎，将导致病情恶变，最终发展为胃癌。

1.4 功能性消化不良 约有35%～87%的功能性消化不良患者感染Hp[13-14]，但Hp感染导致功能性消化不良的发病机制尚不明确。由于经根除Hp治疗后功能性消化不良症状将明显减轻，胃黏膜炎症能够快速消退，故认为其与Hp感染有关。

1.5 胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤 MaastrichtⅢ共识中提出，对于Hp阳性的Ⅰ期低度恶性MALT淋巴瘤的治疗，Hp根除治疗是一线治疗方案。这一观点说明，MALT淋巴瘤能够完全根治的指标主要有[15]：Hp阳性，病变仅限于胃部，且局限于胃黏膜层或黏膜下层，Lugano分期仅限于Ⅰ期，同时并无染色体t(11，18)(q21；q21)易位以及AP12、MALT1基因融合。

2 抗Hp治疗

2.1 含克拉霉素的三联根除Hp方案 含克拉霉素的三联根除Hp治疗方案主要有：①质子泵抑制剂(PPI)+克拉霉素(C)+阿莫西林(A)；②质子泵抑制剂(PPI)+克拉霉素(C)+甲硝唑(M)。该方案在Hp根除治疗中成功率较高，故国内外相关诊治指南中，均将该方案列为首选根除Hp方案[16]。但近年来，关于该方案治疗效果的研究结果显示，其对Hp的根除率已低于80%，我国最低，为70%，其次分别为欧美的75%与日本的79%[17]。根除率的降低无疑与Hp对克拉霉素与甲硝唑的耐药密切相关。理论上耐药率＜10%认为敏感，＞50%认为耐药，而10%～50%之间则认为介于敏感与耐药之间。早在2007年，我国相关研究表明，Hp对克拉霉素的耐药率为27.6%，而对甲硝唑的耐药率为75.6%。也就是说，Hp对克拉霉素处于耐药与敏感之间，而对甲硝唑则为耐药。此后，在《第三次幽门螺杆菌感染若干问题共识报告》中提出，若Hp对甲硝唑耐药率＜40%，则可选择PPI+M+C或A的根除治疗方案，而若Hp对克拉霉素的耐药率＜15%时，则首选PPI+C+ M或A根除治疗方案。也就是说，如果Hp对甲硝唑耐药率低，则三联治疗方案中需选择甲硝唑，而如果对克拉霉素耐药率低，则应选择克拉霉素。但在《MaastrichtⅢ共识报告》中指出，如果Hp对克拉霉素耐药率＞20%，则应放弃克拉霉素。根据目前大范围内Hp对克拉霉素的耐药率情况分析，即使将疗程延长至两周甚至更长，如果选用含克拉霉素的三联根除方案，也很难达到预期效果，故含克拉霉素的三联根除Hp方案应放弃。

2.2 序贯疗法 该治疗方案最初由意大利学者提出，具体为：治疗开始后的前5 d采用PPI+A治疗，后5 d采用PPI+C+M方案，总疗程为10 d。该方案一经提出，即得到了大范围的应用和研究，国外的多项研究结果表明其对Hp的根除治疗效果明显优于上述含克拉霉素的三联治疗方案[18]。此外，优于序贯疗法中，前5 d未使用克拉霉素与甲硝唑，故能够避免克拉霉素与甲硝唑耐药导致的治疗无效或根除失败。但该方案在我国的应用中，经多中心随机对照研究，与含克拉霉素的三联疗法相比，并未发现较为明显的优势[19]。

2.3 含左氧氟沙星的三联疗法 即：PPI+左氧氟沙星+阿莫西林。国内外相关研究结果中该方案对Hp的根除率均＞90%。但国内关于该方案与含克拉霉素的三联根除方案的多中心随机对照研究中并未发现其明显优势[20-21]。究其原因，可能与喹诺酮类药物较易产生耐药性关系密切。因此在临床根除Hp治疗方案的选择中应注意既往抗菌药物使用史，避免耐药药物的选择。

2.4 伴同疗法 该治疗方案指的是：PPI标准剂量+克拉霉素0.5 g+阿莫西林1 g+甲硝唑0.4 g，每日两次，连用7～10 d为一个疗程。相关研究表明，该方案对Hp的根除率与序贯疗法大致相当，明显优于三联疗法。而最近又有研究将前5 d予以埃索美拉唑40 mg+阿莫西林1 g每日两次，后5 d予以埃索美拉唑40 mg+左氧氟沙星500 mg+替硝唑500 mg每日两次的序贯治疗方案作为对照组，而将埃索美拉唑40 mg+阿莫西林1 g+左氧氟沙星500 mg+替硝唑500 mg每日两次连用5 d的伴同疗法作为观察组，进行了对比分析，结果二者对Hp根除率比较差异并无统计学意义[22-23]。伴同疗法的优势主要在于疗程较短，用药较为简便，且能有效提高克拉霉素耐药患者的Hp根除率。但由于多种抗菌药物联合应用，导致耐药性更易产生，将给以后的用药带来更多麻烦。

2.5 含铋剂的四联根除方案 该方案组成：PPI标准剂量+铋剂标准剂量+四环素0.75 g+甲硝唑0.4 g。多家研究表明，该方案在Hp根除治疗中疗效满意，且常用于其他方案根除失败后的补救治疗措施。但由于该方案在治疗过程中存在较多不良反应及副作用，美国、日本及欧洲许多国家铋剂已停用。但随着科技的不断发展，铋剂剂型进行了改进，使得该方案再次进入Hp根除治疗的视野。国外研究表明，含铋剂的四联方案对Hp的根除率达90%以上，且对于克拉霉素与甲硝唑均耐药者仍可取得满意疗效。在我国，始终并未停止过铋剂的临床应用，且多中心研究表明，含铋剂的四联方案Hp根除率同样＞90%。前面提到国外因铋剂的副作用而停用，但研究中发现，除粪便颜色变黑以外，并未发现其他严重不良反应及副作用，1～2周的短期应用安全性仍较高[24]。

3 关于抗Hp治疗方案的选择

根据《MaastrichtⅣ共识报告》中关于抗Hp治疗方案的观点[25]，笔者认为：①若克拉霉素耐药率＜15%，则可将含克拉霉素的根除方案作为首选，并以含铋剂的四联方案或含左氧氟沙星的三联方案作为替代治疗方案；②若克拉霉素耐药率＞20%，则应放弃含克拉霉素的根除方案，以含铋剂四联方案作为首选，并以序贯疗法或不含铋剂的四联疗法作为替代治疗方案；③上述两种方案中，二线治疗方案失败时，则应行药敏试验，根据药敏试验结果选择敏感抗菌药物进行根除治疗。

4 展 望

Hp与多种消化系统疾病密切相关，根除Hp将有效改变多种消化系统疾病的发展方向与患者病情预后。但近年来由于抗菌药物应用规范性问题，多耐药情况并不少见，同时由于药物不良反应等，导致临床Hp根除治疗困难重重。笔者认为，将含克拉霉素的三联方案作为经典、首选方案并不合适，而序贯疗法、含左氧氟沙星的三联疗法在国内研究中并未显示出优势，伴同疗法国内无相关研究。因此，结合我国实际情况，含铋剂的四联治疗方案也许是更加有效的治疗方法。但传统的含铋剂四联疗法中的四环素目前来源较少，因此可采用阿莫西林、呋喃唑酮，甚至克拉霉素来替代四环素。但其具体疗效仍需进一步研究证实。

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R378.2

A

1003—6350（2016）09—1483—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.09.037

2016-02-15)

甘远。E-mail：ganyuang@126.com