特应性皮炎的治疗进展

赵琰 张建中

·专家论坛·

特应性皮炎的治疗进展

赵琰 张建中

特应性皮炎（AD）是一种慢性复发性炎症性皮肤病，主要表现为皮肤湿疹样变，伴有皮肤干燥、剧烈瘙痒，严重影响患者的生活质量。AD病因尚不完全清楚，可能是遗传易感性与环境因素共同作用的结果，通常自婴儿期或儿童期发病，常伴有血清IgE水平升高和外周血嗜酸性粒细胞增多，患者或家族中易发生哮喘、过敏性鼻炎和湿疹等过敏性疾病。

在我国，AD的发病率呈逐年上升的趋势，推测可能与生活水平的提高、农村迁移到城市的人口增多以及抗生素使用等有关［1］。近年来，AD已成为一个全球范围内的公共卫生问题。由于每例AD患者的临床表现、病情严重程度及合并疾病均有差异，因此在治疗中应个体化。常规治疗主要为避免诱发因素、应用保湿剂、外用糖皮质激素和钙调神经磷酸酶抑制剂，经过常规治疗大多数患者可获得临床缓解，对于皮损广泛和治疗有抵抗的中重度AD则需要系统药物治疗。

1 治疗原则

AD治疗的目标是达到或维持无症状或症状轻微（不影响日常活动并不需要药物治疗）的状态。即使达不到这个目标，也要维持症状轻微且无急性加重，不影响日常活动［2］。治疗原则是避免诱发和（或）加重因素，将基础护理与药物治疗相结合，恢复皮肤屏障功能。医生应告知患者本病的性质和临床注意事项，对患者在衣食住行洗各方面进行指导，指导患者用药。建立长期治疗和慢病管理的理念。

2 恢复皮肤屏障功能

AD患者由于皮肤屏障功能障碍，经表皮水分丢失明显增多，导致皮肤干燥，使得环境中的过敏原和刺激物更容易透过皮肤，引起或加重炎症反应。因此，恢复皮肤屏障功能尤为重要。

2.1 沐浴：推荐每天1次或隔天1次温水浴，水温控制在27～30℃，每次5～10分钟，可保持皮肤水分，清除鳞屑、结痂、刺激物、过敏原以及定植在皮肤表面的病原菌。洗澡时不建议搓澡，以免损伤皮肤。推荐使用低敏、无香料的非皂基沐浴液，最好选择与表皮pH值接近的产品。沐浴后应即刻外用保湿剂［3］。

2.2 保湿剂的使用：日常保湿剂是治疗的重要一环，有助于修复皮肤屏障，保护皮肤，减少疾病的发作，并可减少外用药物的使用，已成为AD治疗的基础护理。即使皮肤无明显可见的炎症，润肤剂也应常规使用。润肤剂的种类很多，包括乳液、乳膏等，选择使用润肤剂时，可根据不同的皮肤类型、皮损表现、季节、气候条件等因素选择，通常乳膏较油腻，而乳液较清爽，可以春夏季使用乳液，秋冬季选择乳膏。润肤剂的使用要足量，每天至少2次，包括未受累的皮肤，每周推荐使用250～500 g软膏［4］。

3 外用糖皮质激素

外用糖皮质激素仍然是治疗AD的一线药物，尤其在急性期，是控制症状最有效的药物。应根据患者年龄、皮损部位、病情严重程度等选择不同类型和强度的糖皮质激素制剂。如干燥的皮损尽量选择软膏制剂；面颈部和皱褶部位由于吸收率高应选用弱效糖皮质激素；儿童慎用强效糖皮质激素。初始治疗强度应足够在短时间内快速控制炎症，一般急性期每天2次，情况好转改为每天1次。随着症状缓解，药物剂量应减少并换用强度较低的制剂，或者间断用药以维持病情继续缓解，也可改用钙调神经磷酸酶抑制剂。然而有研究表明，每天2次与每天1次外用糖皮质激素制剂的疗效并无差异［5-6］。皮疹和瘙痒是判断疗效最重要的指标，如果瘙痒明显则应维持治疗。用药过程中应避免突然停药。

在美国根据外用糖皮质激素的效力分为7个级别，从第1级的超强效到第7级的非常弱效。在欧洲，则将外用糖皮质激素分为4个级别：超强效、强效、中效、弱效。我国皮肤科医生大多喜欢应用欧洲分级，这些分级不仅根据糖皮质激素对血管收缩效力的强弱，也考虑了其他影响效力的因素，包括：药物载体的特性、脂溶性、结构的差异及是否封包等。

作者单位：100044 北京大学人民医院皮肤科

关于外用药物量，Bewle等［7］提出了指尖单位的概念，从示指的指尖到第一指间关节的量（管口5 mm）作为一个指尖单位（FTU），手掌或腹股沟区需要1个FTU量，面部或足部需要2个FTU量，上肢需要3个FTU量，下肢需要6个FTU量，躯干需要14个FTU量，2个FTU单位量为1克。成人最大外用剂量为5～10 g/d。患儿的FTU量根据其年龄及应用部位而不同［8］。

规范外用糖皮质激素可明显降低不良反应。局部不良反应主要有皮肤萎缩、毛细血管扩张、痤疮、多毛、萎缩纹和继发感染等，除了萎缩纹之外多数不良反应可在停药后缓解。临床上有不少患者用糖皮质激素时恐惧其不良反应，常拒绝使用或过早停药，医生应与患者充分沟通，使患者对糖皮质激素的作用及不良反应有充分了解，消除恐惧心理，增加依从性。

4 外用钙调神经磷酸酶抑制剂

钙调神经磷酸酶抑制剂具有较强的抗炎作用，其作用机制主要是通过抑制细胞内钙调磷酸酶的活性，直接抑制T淋巴细胞，尤其是CD4+T细胞，控制炎症［9］。钙调神经磷酸酶抑制剂主要有他克莫司软膏和吡美莫司乳膏两种药物，0.1%他克莫司软膏等同于中强效糖皮质激素制剂，适用于＞16岁的中重度AD患者；0.03%他克莫司软膏适用于 ＞2岁AD患儿。吡美莫司乳膏作用稍弱，适用于轻中度AD。≤1岁的婴儿、孕妇及哺乳期妇女不建议使用。钙调神经磷酸酶抑制剂可用于面颈部和皱褶部位，长期使用安全性较好。常见的不良反应为用药后局部暂时性的烧灼感、刺痒感和红斑，坚持应用数日后可耐受。长期应用仍有争议。在临床上可单独使用或配合糖皮质激素外用治疗，以较好控制病情且减少复发。

5 口服抗组胺药物

AD患者伴有剧烈的瘙痒，严重影响患者的生活质量。瘙痒引起的搔抓又会加重皮肤的炎症，继发感染等，形成恶性循环，因此，控制瘙痒非常必要。引起AD瘙痒的介质除了组胺之外，还有包括P物质、白细胞介素（IL）31、神经生长因子等炎症因子［10］。抗组胺药物缓解AD瘙痒的疗效有个体差异，可以根据病情及患者情况进行选择。有不少研究支持使用抗组胺药，但是也有相反的观点［11］。日本2016年最新的AD诊疗指南指出，抗组胺药可用于AD的辅助治疗［2］。在我国，抗组胺药已经广泛治疗AD相关的瘙痒，但疗效在不同的患者中也有很大的差异。某些抗组胺药物不仅有抗组胺的作用，同时也具有一定的抗炎作用，如抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒、抑制一些细胞因子及黏附分子的表达、抑制嗜酸性粒细胞及中性粒细胞的趋化等［12］。必须明确的是，AD治疗中最关键的是通过局部外用抗炎药物，如糖皮质激素以及钙调神经磷酸酶抑制剂来减轻皮肤炎症，而口服抗组胺药只是一种辅助治疗。

6 抗感染药物

AD患者的皮肤屏障受损，容易继发细菌、真菌和病毒等感染，加重病情。其中，金黄色葡萄球菌最为常见，其释放的外毒素如超抗原和穿孔溶血素等会加剧AD的炎症。因此，对于伴有感染的渗出性皮损，早期使用抗菌药物有利于控制病情，但是应避免长期使用，以防耐药和过敏。推荐外用抗菌制剂不超过2周，亦可短期口服抗生素或抗真菌药物，疗程一般7～10 d。有研究显示，糖皮质激素制剂内添加抗菌药物的疗效并不优于单用糖皮质激素［13］。因此，抗感染治疗只在必要时使用。

7 系统免疫抑制剂

对于治疗抵抗的严重患者，可口服免疫抑制剂，推荐使用的有环孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和吗替麦考酚酯等［14］。

7.1 环孢素：是目前应用较多的治疗AD的免疫抑制剂，其疗效已得到临床研究的证实，已被批准用于传统治疗无效的重度成人AD（受累体表面积≥30%）患者，起效快，可以迅速缓解瘙痒症状。其作用机制是对T细胞的免疫调节。初始剂量每天3 mg/kg，根据症状调整剂量，每天剂量 ＜5 mg/kg，疗程8～12周。环孢素可引起肾脏结构及器质性损害，治疗期间要定期监测血压和肾功能，患有肾病、高血压或感染的情况下应慎用。由于长期口服环孢素的安全性尚不明确，因此，病情缓解后应快速过渡为传统疗法。如需长期用药，可间歇停药2周或更长时间。环孢素与光疗同时使用可能增加皮肤恶性肿瘤的发生，因此不推荐同时使用。

7.2 硫唑嘌呤：治疗成人AD也有多年历史，但由于其不良反应发生率稍高，应用较环孢素少。可用于环孢素治疗无效或有环孢素禁忌证的AD患者。硫唑嘌呤可通过阻断DNA和RNA的合成，进而抑制T和B淋巴细胞的增殖。研究证实，硫唑嘌呤可缓解皮损的炎症、减轻瘙痒以及减少金黄色葡萄球菌的定植。推荐剂量每天1～3 mg/kg。不良反应包括胃肠道症状、肝功能异常及骨髓移植等。骨髓抑制发生在硫嘌呤甲基转移酶缺乏或缺失的患者，治疗前应测定该酶的水平，并通过减少剂量减少骨髓毒性。治疗期间应监测血常规及肝功能指标。硫唑嘌呤起效慢，但停药后维持时间较环孢素长。

8 生物制剂

近年来，已有多种生物制剂尝试用于治疗AD，如抗IL-5单克隆抗体美泊利单抗［15］、抗IL-6受体的单克隆抗体atlizumab［16］、抗IgE抗体的奥马珠单抗［17］、抗 CD20 的利妥昔单抗［18］、抗肿瘤坏死因子 α抗体英夫利西单抗［19］、抑制共刺激和诱导T细胞凋亡的淋巴细胞功能相关抗原和IgG1融合蛋白阿法赛特［20］等，但均未被证实能有效治疗AD。

最新研究发现，针对Th2细胞因子IL-4和IL-13通路（抗IL-4受体α亚单位）的人源化单克隆抗体dupilumab，可快速显著地改善成人中重度AD的症状、体征以及湿疹面积和严重度评分（EASI评分），改善患者的睡眠、心理以及健康相关的生活质量［21-22］。其疗效呈剂量相关性，特别是每周1次300 mg的dupilumab皮下注射，可快速缓解瘙痒症状。目前已完成临床Ⅱb期试验，结果显示，患者耐受性好，临床试验过程中出现的不良反应为轻中度，与剂量无相关性，最常见为感染。因此，dupilumab有可能作为传统疗效不佳时的备选治疗手段。值得注意的是，生物制剂尚不能取代AD的传统治疗，对生物制剂在AD治疗中的应用需综合客观地评价。除此之外，抗IL-31的单克隆抗体已经完成了Ⅰ期临床试验［23］，抗胸腺基质淋巴生成素的单克隆抗体的临床试验正在进行中［24］。

9 光疗

紫外线通过诱导炎症细胞凋亡、抑制朗格汉斯细胞和改变细胞因子的产生发挥免疫调节作用，具有抗微生物作用，减少金黄色葡萄球菌的定植，改善皮肤屏障功能，是AD的二线治疗。以窄谱中波紫外线（UVB，310～ 312 nm）和长波紫外线1（UVA1，340～400 nm）疗效最佳。对头皮和皱褶部位疗效较差。适用于＞12岁的儿童及成人AD患者，一般不用于急性期，但有文献报道，UVA1可用于严重的急性期皮损［25］。UVA1主要针对表皮朗格汉斯细胞和嗜酸性粒细胞，UVB主要通过阻断抗原提呈细胞的功能和改变角质形成细胞产生炎症因子发挥免疫调节作用。长期使用有引起皮肤肿瘤和光老化的风险。

10 其他

目前有治疗AD的新药正在研发中，如外用小分子药物磷酸二酯酶 4 抑制剂 E6005［26］、LEO 29102［27］外用和降脂药氯苯丁酯外用制剂［28］等。我国传统中药以及嗜酸乳杆菌L92口服制剂［29］均显示对AD可能有较好的治疗作用。

11 结语

随着我国工业化进程的发展，AD的发病率也在增加。其病因不清，发病机制比较复杂，且具有慢性、复发性的特点，因此控制症状、减少复发仍是挑战。目前，治疗主要包括外用抗炎药物、辅助治疗和皮肤屏障的维护。此外，避免诱发或加重的因素也至关重要，如避免搔抓、穿着纯棉衣服、避免情绪紧张等。常规疗法无效或病情严重的患者可考虑系统治疗。推荐按照疾病严重程度进行阶梯治疗方案，并在治疗中注意个体化。AD治疗时应树立长期治疗的观念，基础皮肤护理以及主动维持治疗有助于减少疾病复发以及提高患者治疗的依从性。随着对AD研究的不断深入和新型药物的研发，AD的治疗有望获得更理想的疗效。

［1］Kantor R,Silverberg JI.Environmental risk factors and their role in the management of atopic dermatitis ［J/OL］.Expert Rev Clin Immunol,2016,1-12.［2016-07-28］.http://www.tandfonline.com/doi/full/10 .1080/1744666X .2016.1212660＃ .V6BP4OyECiI.［published online ahead of print Jul 28,2016］.DOI:10.1080/1744666X.2016.1212660.

［2］Saeki H,Nakahara T,Tanaka A,et al.Clinical practice guidelines for the management of atopic dermatitis 2016［J/OL］.J Dermatol,2016. ［2016-07-28］.http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1346-8138.13392/abstract;jsessionid=1A50280A5EFB3DC353F2DA47DF290FE7.f04t02.［published onlineaheadofprintApr14,2016］.DOI:10.1111/1346-8138.13392 .

［3］Eichenfield LF,Tom WL,Berger TG,et al.Guidelines of care for the management of atopic dermatitis:section 2.management and treatment of atopic dermatitis with topical therapies ［J］.J Am Acad Dermatol,2014,71（1）:116-132.DOI:10.1016/j.jaad.2014.03.023.

［4］Ng JP,Liew HM,Ang SB.Use of emollients in atopic dermatitis［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2015,29（5）:854-857.DOI:10.1111/jdv.12864.

［5］Green C,Colquitt JL,Kirby J,et al.Clinical and costeffectiveness of once-daily versus more frequent use of same potency topical corticosteroids for atopic eczema:a systematic review and economic evaluation ［J］.Health Technol Assess,2004,8（47）:1-120.

［6］Green C,Colquitt JL,Kirby J,et al.Topical corticosteroids for atopic eczema:clinical and cost effectiveness of once-daily vs.more frequent use［J］.Br J Dermatol,2005,152（1）:130-141.

［7］Bewley A,Dermatology Working Group.Expert consensus:time for a change in the way we advise our patients to use topical corticosteroids［J］.Br J Dermatol,2008,158（5）:917-920.DOI:10.1111/j.1365-2133.2008.08479.x.

［8］Strathie PS,Weston S,Loh R.Atopic dermatitis in children［J］.Aust Fam Physician,2016,45（5）:293-296.

［9］Carr WW.Topical calcineurin inhibitors for atopic dermatitis:review and treatment recommendations［J］.Paediatr Drugs,2013,15（4）:303-310.DOI:10.1007/s40272-013-0013-9.

［10］Kabashima K.New concept of the pathogenesis of atopic dermatitis:interplay among the barrier,allergy,and pruritus as a trinity ［J］.J Dermatol Sci,2013,70 （1）:3-11.DOI:10.1016/j.jdermsci.2013.02.001.

［11］van Zuuren EJ,Apfelbacher CJ,Fedorowicz Z,et al.No high level evidence to support the use of oral H1 antihistamines as monotherapy for eczema:a summary of a Cochrane systematic review［J］.Syst Rev,2014,3:25.DOI:10.1186/2046-4053-3-25.

［12］Bielory L,Ghafoor S.Histamine receptors and the conjunctiva［J］.Curr Opin Allergy Clin Immunol,2005,5（5）:437-440.

［13］Birnie AJ,Bath-Hextall FJ,Ravenscroft JC,et al.Interventions to reduceStaphylococcus aureusin the management of atopic eczema［J］.Cochrane Database Syst Rev,2008,（3）:CD003871.DOI:10.1002/14651858.CD003871.

［14］Védie AL,Ezzedine K,Amazan E,et al.Long-term use of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis in adults:a monocentric retrospective study ［J］.Acta Derm Venereol,2016:DOI:10.2340/00015555-2389.

［15］Oldhoff JM,Darsow U,Werfel T,et al.Anti-IL-5 recombinant humanized monoclonal antibody （mepolizumab） for the treatment of atopic dermatitis ［J］.Allergy,2005,60 （5）:693-696.DOI:10.1111/j.1398-9995.2005.00791.x.

［16］Navarini AA,French LE,Hofbauer GF.Interrupting IL-6-receptor signaling improves atopic dermatitis but associates with bacterial superinfection ［J］.J Allergy Clin Immunol,2011,128（5）:1128-1130.DOI:10.1016/j.jaci.2011.09.009.

［17］Kim DH,Park KY,Kim BJ,et al.Anti-immunoglobulin E in the treatment of refractory atopic dermatitis ［J］.Clin Exp Dermatol,2013,38（5）:496-500.DOi:10.1111/j.1365-2230.2012.04438.x.

［18］Simon D,H?sli S,Kostylina G,et al.Anti-CD20 （rituximab）treatment improves atopic eczema ［J］.J Allergy Clin Immunol,2008,121（1）:122-128.DOI:10.1016/j.jaci.2007.11.016.

［19］Jacobi A,Antoni C,Manger B,et al.Infliximab in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis［J］.J Am Acad Dermatol,2005,52（3 Pt 1）:522-526.DOI:10.1016/j.jaad.2004.11.022.

［20］Simon D,Wittwer J,Kostylina G,et al.Alefacept （lymphocyte function-associated molecule 3/IgG fusion protein）treatment for atopic eczema［J］.J Allergy Clin Immunol,2008,122（2）:423-424.DOI:10.1016/j.jaci.2008.06.010.

［21］Simpson EL,Gadkari A,Worm M,et al.Dupilumab therapy provides clinically meaningful improvement in patient-reported outcomes （PROs）:a phase IIb,randomized,placebo-controlled,clinical trial in adult patients with moderate to severe atopic dermatitis （AD）［J］.J Am Acad Dermatol,2016:DOI:10.1016/j.jaad.2016.04.054.

［22］Thaçi D,Simpson EL,Beck LA,et al.Efficacy and safety of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical treatments:a randomised,placebo-controlled,dose-ranging phase 2b trial［J］.Lancet,2016,387（10013）:40-52.DOI:10.1016/S0140-6736（15）00388-8.

［23］Raap U,Weiβmantel S,Gehring M,et al.IL-31 significantly correlates with disease activity and Th2 cytokine levels in children with atopic dermatitis ［J］.Pediatr Allergy Immunol,2012,23（3）:285-288.DOI:10.1111/j.1399-3038.2011.01241.x.

［24］Gauvreau GM,O′Byrne PM,Boulet LP,et al.Effects of an anti-TSLP antibody on allergen-induced asthmatic responses ［J］.N Engl J Med,2014,370 （22）:2102-2110.DOI:10.1056/NEJMoa1402895.

［25］Patrizi A,Raone B,Ravaioli GM.Management of atopic dermatitis:safety and efficacy of phototherapy ［J］.Clin CosmetInvestig Dermatol,2015,8:511-520.DOI:10.2147/CCID.S87987.

［26］Ohba F,Matsuki S,Imayama S,et al.Efficacy of a novel phosphodiesterase inhibitor,E6005,in patients with atopic dermatitis:an investigator-blinded,vehicle-controlled study［J］.J Dermatolog Treat,2016:1-6.DOI:10.3109/09546634.2016.1157257.

［27］Felding J,Sørensen MD,Poulsen TD,et al.Discovery and early clinical development of 2-{6-［2-（3,5-dichloro-4-pyridyl）acetyl］-2,3-dimethoxyphenoxy}-N-propylacetamide （LEO 29102）,a softdrug inhibitor of phosphodiesterase 4 for topical treatment of atopic dermatitis ［J］.J Med Chem,2014,57 （14）:5893-5903.DOI:10.1021/jm500378a.

［28］Fukaya M,Kimata H.Topical clofibrate improves symptoms in patients with atopic dermatitis and reduces serum TARC levels:a randomized,double-blind,placebo-controlled pilot study ［J］.J Drugs Dermatol,2014,13（3）:259-263.

［29］Yamamoto K,Yokoyama K,Matsukawa T,et al.Efficacy of prolonged ingestion of Lactobacillus acidophilus L-92 in adult patients with atopic dermatitis ［J］.J Dairy Sci,2016,99 （7）:5039-5046.DOI:10.3168/jds.2015-10605.

2016-07-21）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.05.001

张建中，Email:rmzjz@126.com