别嘌醇致药物超敏反应综合征1例报道*

王燕翠，　胡　静，　齐俊英，　许　东

华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科，武汉　430030



别嘌醇致药物超敏反应综合征1例报道*

王燕翠，胡静，齐俊英，许东△

华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科，武汉430030

关键词：别嘌醇；超敏反应

别嘌醇引起药物超敏反应综合征(drug-induced hypersensitivity syndrome，DHS)是一种由别嘌醇诱发的以急性广泛的皮损，伴发热，肝、肾、肺等多脏器受累，淋巴结肿大为特征的严重全身性药物不良反应[1]。华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科收治1例别嘌醇超敏反应综合征患者，现报告如下。

1病例资料

患者，男性，24岁，因“发热5 d，皮疹4 d”入院。患者2015年4月21日下午无明显诱因出现发热，测体温为39.7℃，伴纳差、乏力、肌肉关节酸痛，无畏寒、皮疹等症状。于外院就诊，给予地塞米松、头孢噻肟钠、利巴韦林、双黄连静滴，数小时后患者体温逐渐降至正常。次日凌晨3点左右患者再次出现发热，测体温40.0℃，再次给予头孢噻肟钠静滴后体温降至正常；后给予抗感染(头孢类地嗪、左氧氟沙星)、护胃、护肝及对症支持治疗，当天患者前胸、后背及双手臂出现红色针尖大小皮疹，突出表面，伴有瘙痒及针刺样疼痛。于4月23日停用左氧氟沙星，加用头孢曲松钠、美洛西林钠舒巴坦钠、阿米卡星、阿奇霉素、扑尔敏、地塞米松、退热栓，仍有间断发热、纳差等症状，发热时测体温均在40.0℃，发热时间无明显规律，且患者皮疹逐渐发展至颈部及面部，皮疹变大变密集，部分融合成小片状，于4月26日收入我院感染科。既往史：2014年4月确诊为“肺结核、结核性脑膜炎”，2014年9月开始长期服用利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺，2015年3月18日因尿酸偏高加用别嘌醇(200 mg，3次/d)，2015年4月18日左右停用以上所有药物。体格检查：T 36.9℃、HR 98次/min、R 19次/min、BP 102/59 mmHg，神志清楚，眼部及嘴唇水肿，口腔黏膜有溃疡，前胸、后背、双手臂及面部皮肤弥漫性皮疹，大小较均一，直径约0.4 cm，面部皮疹部分开始脱屑，其他部位较鲜红，部分融合成小片状，皆无渗液。全身皮肤巩膜无明显黄染，浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心律齐，心瓣膜区未闻及病理性杂音，腹部体检无异常。入院后查血常规：白细胞计数14.87×109/L，嗜酸性粒细胞计数0.94×109/L，嗜酸性粒细胞百分比6.3%，血小板计数93.0×109/L；凝血功能：凝血酶原时间16.7 s，凝血酶原活动度63.0%，活化部分凝血活酶时间44.1 s；肝功能：谷丙转氨酶175 U/L，谷草转氨酶54 U/L，总蛋白39.3 g/L，白蛋白24.4 g/L；超敏C反应蛋白44.9 mg/L；免疫全套：免疫球蛋白A 0.67 g/L，免疫球蛋白G 4.0 g/L，免疫球蛋白M 0.35 g/L，补体C3 0.70 g/L；降钙素原0.61 ng/mL；结核感染T细胞检测阳性。血淀粉酶、血脂肪酶、肾功能、电解质、铁蛋白、血沉、输血前全套8项、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、肥达试验、风湿全套、总免疫球蛋白E、寄生虫全套未见异常。肝、胆、脾、门静脉、腹腔彩超提示：胆囊壁水肿；脾肿大(脾厚4.9 cm)；腹水(盆腔可见前后径9.5 cm液性暗区)。2015年5月4日发现患者双侧颌下及颈部淋巴结肿大(彩超提示左、右侧颌下有大小分别为2.0 cm×0.7 cm、2.7 cm×0.8 cm的肿大淋巴结)。右颈部淋巴结穿刺提示：镜下可见标本组织以淋巴细胞为主，幼稚淋巴细胞增生，未见吞噬细胞，未见明显结核性细胞。拟进一步行淋巴结活检，但患者淋巴结有所变小，不宜活检。行骨髓培养未见明显异常。骨髓细胞学提示：粒系统增生。HLA-B*5801基因检测结果提示：患者携带HLA-B*5801基因，别嘌醇药物不良风险较高。结合患者临床表现及检查结果，考虑患者为别嘌醇致药物超敏反应综合征，给予糖皮质激素[甲基强的松龙40 mg/(次·12 h)]、丙种球蛋白[25 g/(次·d)]、抗过敏(氯雷他定)、外擦药物(鱼炉洗剂)以及护肝、护胃等治疗，1 d后患者体温恢复正常，皮疹、眼部和嘴唇水肿、口腔黏膜溃疡等症状开始好转。2015年5月18日复查血常规：白细胞计数13.63×109/L，嗜酸性粒细胞计数0.01×109/L，嗜酸性粒细胞百分比0.1%，血小板计数311.0×109/L；肝功能：谷丙转氨酶54 U/L，谷草转氨酶23 U/L，总蛋白74.8 g/L，白蛋白36.4 g/L；总免疫球蛋白E >3 000.00 U/mL；颈部彩超无异常。2015年5月18日患者皮疹消退，无发热等症状，出院口服激素(醋酸泼尼松40 mg，1次/d)。

2讨论

目前认为DHS的发病机制是病毒感染相关的T细胞介导的由毒性代谢产物引起的一种迟发型超敏反应[2]。有文章报道其死亡率约10%，主要死亡原因包括肝肾功能衰竭、败血症、消化道出血及表皮剥脱[3]。引起DHS常见的致敏药物主要为别嘌醇、抗惊厥药、解热镇痛药及抗生素[4]，其中别嘌醇系黄嘌呤氧化酶抑制剂，能抑制黄嘌呤氧化酶，使尿酸合成减少，从而降低血中尿酸浓度，以达到治疗痛风或高尿酸血症的目的。随着它在临床上被广泛应用，其引起的超敏反应也时有所见。一项由以色列和欧洲多国共同参与的研究表明，别嘌醇每日剂量超过200 mg，致病风险增加，剂量不超过每日200 mg，疗程小于8周者发病风险较小[5]。本例患者在起病前曾服用别嘌醇，每日剂量600 mg，致病风险相对较高。别嘌醇的结构与体内正常代谢产物次黄嘌呤和黄嘌呤相似，造成交叉过敏，这可能是其病情易反复的根本原因所在。另外痛风患者肾脏排泄尿酸及别嘌醇的能力受到影响，提示可能有别嘌醇在体内积蓄中毒的反应[6]。遗传因素是造成药物反应个体差异的重要原因，可能是基因遗传多态性通过改变药物在体内的代谢产物或免疫反应，从而使某些特定药物发生特定类型的药疹[7]。国外有报道别嘌醇引起的DHS具有家族倾向性[8]，与人白细胞抗原HLA-B*5801基因有很强的相关性[9]。另外，2002年日本DHS诊断参考标准中提出，DHS的复燃可能与遗传学基础有关，研究发现慢乙酰化基因和HLA-B*5801等位基因的表达是DHS发生的重要遗传危险因子[10]。本例患者行HLA-B*5801基因检测为阳性结果，与文献报道一致。针对本例病例，还可对其父母行相关基因检测进一步应证DHS具有家族倾向性。DHS的治疗主要采用糖皮质激素、联合使用抗过敏药物及局部外用药物，尽可能减少与治疗无关的药物品种数。同时，还需及时评估患者可能合并的严重脏器功能损害。若伴有肝功能损害或肾功能损害，应同时使用护肝肾药物，必要时及时给予血浆置换治疗，以迅速缓解病情，防止进一步发展引起多器官功能衰竭危及生命[11]。本例患者有明显发热、皮损以及肝功能损害，给予糖皮质激素、抗过敏、护肝、外用药物等治疗，并加用丙种球蛋白冲击治疗后，患者病情明显好转。

针对本例药物超敏反应综合征患者的诊疗，笔者有以下几点体会：①患者在起病过程中有使用抗结核药、多种抗生素、别嘌醇、解热镇痛药等多种引起DHS常见的致敏药物，需仔细询问病史，找到在时间点上可能引起DHS的药物。②对于疑诊为药物超敏反应综合征的患者，应积极通过分子生物学方法从基因水平检测出可能的药物，如别嘌醇易感基因位点。③抗结核药吡嗪酰胺可使尿酸增高，不宜过早使用别嘌醇降尿酸治疗。④对于既往有结核病史的DHS患者，在治疗过程中需注意相关体格检查，警惕结核复发，在使用激素时应以治疗DHS为主，大量快速减药，并加丙种球蛋白，尽量减少结核复发的可能性。⑤对于临床上有患者需要使用易致DHS的药物时，在给药前可行相关基因检测，尽量避免使用基因检测结果为阳性的药物，以降低药物超敏反应综合征的发生率。

参考文献

[1]马骏，龚丽萍，严张仁，等.血液灌流联合血液透析治疗别嘌醇所致药物超敏反应综合征一例[J].中华皮肤科杂志，2014，47(2)：139.

[2]Criado P R，Avancini J，Santi C G，et al.Drug reaction with eosinophilia and systemic(DRESS)：a complex interaction of drugs，viruses and the immune system[J].Isr Med Assoc J 2012，14(9)：577-582.

[3]江宇泳，刘洋，侯艺鑫.别嘌醇过量致超敏综合征合并肾功能不全急性加重死亡[J].药物不良反应杂志，2014，16(5)：307-309.

[4]舒畅，渠涛，贾力，等.药物超敏反应综合征临床分析[J].中华医学杂志，2014，94(30)：2366-2368.

[5]Halevy S，Ghislain P D，Mockenhaupt M，et a1.Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe and Israel[J].J Am Acad Dermatol，2008，58(1)：25-32.

[6]祝伦，蒋法兴，胡白，等.别嘌呤醇药疹46例临床分析[J].中华皮肤科杂志，2014，28(10)：1021-1023.

[7]林颖，杨琳琳，梁海莹，等.药物超敏反应综合征7例临床分析[J].实用医学杂志，2014，30(11)：1850-1851.

[8]Melsom R D.Familial hypersensitivity to allopurinol with subsequent desensitization[J].Rheumatology(Oxford)，1999，38(12)：1301.

[9]Tassaneeyakul W，Sjantararoungtong T，Chen P，et al.Strong association between HLA-B5801 and allopurinol-induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in a Thai population[J].Pharmacogenet Genomics，2009，19(9)：704-709.

[10]Kim S H，Ye Y M，Palikhe N S，et al.Genetic and ethnic risk factors associated with drug hypersensitivity[J].Curr Opin Allergy Clin Immunol，2010，10(4)：280-290.

[11]舒春梅，高昱，张玉杰.药物超敏反应综合征一例[J].国际皮肤性病学杂志，2014，40(5)：339.

(2015-07-03收稿)

中图分类号：R595.3

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.02.027

*湖北省自然科学基金资助项目(No.2013CFB077)

王燕翠，女，1989年生，住院医师，E-mail：494270286@qq.com

△通讯作者，Correspoding author，E-mail：xdong@tjh.tjmu.edu.cn