慢性阻塞性肺疾病在衰老中作用的研究进展*

汪　琦，　王　桦，　李晨芳

武汉大学中南医院老年病科，武汉　430071



慢性阻塞性肺疾病在衰老中作用的研究进展*

汪琦，王桦△，李晨芳

武汉大学中南医院老年病科，武汉430071

关键词：慢性阻塞性肺疾病；衰老；抗衰老；氧化应激

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstruction pulmonary disease，COPD)是一种常见的以持续性气流受限为特征并可以预防和治疗的疾病，其气流受限呈进行性发展，与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关，吸烟是引起COPD主要的危险因素[1]。COPD是一种发病率和死亡率较高的全球性疾病，已成为世界性的公共健康问题，所致的经济和社会负担持续增加。全球疾病负担研究显示到2030年COPD将成为世界第4大死因和第7个残疾调整生命年损失原因[2]。研究发现，COPD患病人数近年来急剧增加，与衰老、吸烟、污染等有关[3]。COPD“衰老假说”认为这种综合征会加速衰老[4]。本文对COPD在衰老中作用的研究进展综述如下。

1呼吸系统增龄性变化

大多数COPD患者是老年人，都表现出老年肺的特点。呼吸道和肺的免疫系统因增龄而发生改变，这些改变包括胸腔容积的减少、肺容量的降低和呼吸肌的衰退。胸腔是肺脏的容纳之处，对肺脏有保护作用。随着年龄的增长，脊柱、肌肉、肋骨会发生老化，椎间盘缩窄导致脊柱弯曲的发生，肋间隙减小，肋间肌肉缩短，胸腔容积会因此而减小，使得肺结构随之发生变化。此外，肺功能也会随增龄而降低。呼吸肌的衰退导致无法满足通气量增加的需求。肺组织发生生理性衰老时，肺泡扩张，气体交换有效表面积减少，伴老年性肺气肿，肺活量减少，残气量和功能残气量增加而肺总量保持不变，第一秒用力呼气容积和用力肺活量显著下降[5]，肺静态弹性回缩力下降，然而不伴有肺泡壁的破坏。肺组织内部炎症反应逐渐增加，肺功能循序恶化[6]。COPD患者同样会出现呼吸肌力量下降，肺功能较正常衰老的老年人明显下降。增龄性的呼吸系统变化，使COPD发病率增加。

2ROS、氧化应激与COPD

机体在氧化与抗氧化处于动态平衡时，自由基不会损害健康。一旦这种平衡被打破，大量活性氧迅速产生，机体的抗氧化能力下降，随之出现氧化应激，使得肺实质细胞凋亡增多导致肺组织破坏，发生气流受限而成为COPD[7]。很多研究显示，在COPD患者体内氧化应激的标志物水平增高，如8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)，DNA氧化损伤[8]。肺脏的正常解剖结构易受到氧化应激的破坏，同样香烟烟雾中含有氧化物质，尤其是一氧化氮(NO)，可在人体内发生氧化应激反应，NO与氧自由基反应产生过氧亚硝基，硝基酪氨酸的积累与COPD、阿尔兹海默病等增龄相关疾病有关。疾病一旦形成，即使停止吸烟，COPD的病理过程也不可逆转。氧自由基(reactive oxygen species，ROS)作为代谢产物，可以直接刺激气道上皮细胞分泌高分子量的复合糖减弱黏膜功能，可以溶解肺泡Ⅱ型细胞，减少细胞内重要的抗氧化剂，起抑制成纤维细胞增殖的作用。另外，氧化剂使中性粒细胞在肺微循环中滞留、活化。ROS能够引发氧化，并通过产生次生代谢反应物种的各种细胞反应，活性金属羰基化合物的积累以及蛋白质羰基化反应被称为羰基应激。机体保持低水平的ROS是必要的，以维持细胞的正常增殖和自我更新能力。但ROS与衰老发生相关，衰老的细胞较正常的细胞含有更高的ROS。

COPD患者呼出气体中脂质和支气管肺泡灌洗液中的过氧化代谢产物明显增加，是氧化应激的标志物，且和气道阻塞严重程度呈正相关。氧化剂的过度活跃，抗氧化剂的活性抑制，使得NF-κB、AP-1激活，内皮细胞和巨噬细胞释放炎性介质增加，刺激肺组织内的中性粒细胞、巨噬细胞大量增加，使肺组织耗氧量急剧升高，进一步释放大量氧自由基，加重肺内氧化与抗氧化失衡[9]。COPD会加速肺组织的衰老，肺内ROS过度产生使炎症反应发生及肺结构发生变化。大量的ROS会导致蛋白酶/抗蛋白酶失衡，金属蛋白酶激活，抗蛋白酶受到抑制，如肺部的α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、组织蛋白酶抑制剂(TJMPS)活性受到抑制，肺部蛋白水解酶、组织蛋白酶水平显著增加，使得肺基质破坏及弹性蛋白得不到正常修复。COPD患者肺组织中转化生长因子(transforming growth factor-β，TGF-β)表达增加，抗氧化酶如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶2(SOD2)表达受到抑制，这2种酶在转录因子FOXO3的控制下中和线粒体来源的ROS[10]，SOD2的基因多态性已被证明与COPD的发生相关。大多数细胞抗氧化酶受转录因子核因子E2相关因子(nuclear erythroid-2-related factor 2，Nrf2)调节[11]，起抗氧化应激和细胞毒性应激重要的防御作用，COPD患者肺内氧化应激过度而Nrf2生成减少[12]。氧化应激会导致DNA损伤，而DNA的修复能力是决定细胞和分子衰老速度的重要因素。

3炎症反应

衰老与氧化应激、炎性衰老、糖脂代谢异常、DNA修复异常等机制有关。COPD患者异常炎性反应是进行性发生发展气流受限最主要的原因，这说明慢性炎症与衰老存在着密切联系。COPD发病过程中，细胞衰老释放的细胞因子促使炎症表型放大，IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、基质金属蛋白酶9(MMP-9)等炎性因子的释放，加速了COPD患者的肺组织衰老，可见衰老的一个重要原因是炎症反应[13]。研究发现，衰老过程的启动是衰老的细胞释放约80种细胞因子、蛋白酶、趋化因子(如IL-6、IL-8、MCP-2)和生长因子(bFGF、EGF、VEGF)，这些被称为“衰老相关性分泌表型”(senescence-associated secretory phenotype，SASP)或衰老信息传递分泌物(senescence-messaging secretome，SMS)[14-16]。NF-κB信号通路控制着炎症介质的释放，是SASP重要诱导物。SASP可能是慢性炎症的重要推动力，也可能是炎症恶性循环、DNA损伤衰老的重要因素。

4DNA损伤修复和端粒缩短

氧化应激的积累引发DNA损伤，负责DNA修复的分子发挥作用，即抗衰老分子，如依赖DNA蛋白激酶(DNA-PK)、Ku86、Ku80[17]。DNA-PK敲除的小鼠，表现为端粒缩短和肠道萎缩的衰老表型。Ku86基因敲除的小鼠，表现为与增龄相关的早期衰老特征[18]。目前，对DNA-PK基因和Ku86基因敲除的小鼠，其肺结构和肺功能的改变尚未见报道。FOXO转录因子属于叉头框蛋白(forkhead proteins)家族中的一个亚型，是DNA修复的重要转录因子，可生成抗氧化剂，如单核细胞超氧化物歧化酶和过氧化氢酶，FOXO可以促进长寿，但目前FOXO对抗肺衰老的作用机制尚未明确。

端粒——调控细胞分裂的“分子钟”，是衰老的生物标志物，具有保护DNA免于降解、重组和增加染色体稳定性的作用。研究表明，COPD患者外周血白细胞、肺泡上皮细胞、肺血管内皮细胞中的端粒缩短[19]。大多数细胞并不表达端粒酶，这使得染色体末端DNA慢慢丢失，造成DNA损伤反应(DNA damage response，DDR)，从而p21CIP1表达激活pRB，触发细胞进入衰老状态，而由p16维持[20-21]。

端粒长度受氧化应激的影响，ROS大量产生，可激活线粒体通透性转变孔，引起DNA损伤反应，继而通过p53-p21 CIP1-pRB通路触发端粒缩短使得细胞衰老[22]。研究显示，端粒长的人成纤维细胞应激时也可因DNA损伤反应诱导衰老发生[23]。COPD患者端粒的长度与炎症因子mRNA表达呈负相关[24]。另外，慢性炎症也可加速端粒的缩短。肺气肿患者的肺泡上皮细胞、肺内皮细胞和成纤维细胞端粒较非肺气肿患者的端粒短。

5衰老与抗衰老失衡

5.1Sirtuins家族及TBX基因

Sirtuins(SIRT1-SIRT7)，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)依赖的组蛋白/蛋白去乙酞化酶，是一种高度保守的基因家族，具有调节衰老、炎症、氧化应激、DNA损伤修复，在多种病理过程中起着关键作用。SIRT1是Sirtuins家族中最重要的成员，是细胞应激管理和调节衰老的重要因子[25]，可通过脱乙酰化作用调节凋亡/衰老、应激抵抗、炎症。COPD患者体内SIRT1水平明显下降，而促炎性因子IL-8的释放增加。敲除SIRT1基因的细胞，P16蛋白随着细胞衰老表达增加。SIRT1通过脱乙酰基酶NF-κB、FOXO3、p53、Werner蛋白(Werner syndrome protein)、Klotho、Wnt、Notch、内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)、组蛋白调节衰老发生[26]。研究证明，SIRT1和SIRT6通过抑制细胞衰老和纤维化改善和延缓COPD[27]。

SIRT1通过抑制过氧化物酶增殖活化物受体(peroxisome prolifemtors activated receptor-γ，PPAR-γ)降低体内脂质过氧化积累而达到延长寿命的作用[28]；SIRT1对炎症相关转录因子NF-κB具有抑制作用，然而吸烟使SIRT1水平下降，NF-κB活性因此增强，引起肺部炎症。组蛋白去乙酰化酶(histone deocetylases，HDAC)能把组蛋白赖氨酸残基的乙酰基去掉[29]，抑制记忆的表达，参与炎症趋化因子的分泌和金属蛋白酶活性的调节，一旦降低会使组蛋白乙酰化水平提高导致疾病发生；组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyltransfe-rases，HAT)的作用与组蛋白去乙酰化酶相反。SIRT1即Ⅲ型组蛋白去乙酰化酶在COPD患者肺细胞中明显减少，其中HDAC2减少最为明显，使得HDAC/HAT失去平衡，炎症因子被激活，COPD患者出现肺部感染和肺气肿。COPD患者肺内氧化应激使MMP9、IL-8增多而SIRT1减少[30]，SIRT1/FOXO3或SIRT1/p53在细胞增殖和细胞衰老的作用机制与改变相应细胞周期抑制剂转录(如p16、p21、p27)有关[31]，SIRT1通过FOXO3来消除自由基反应产物，从而实现DNA在细胞复制间期损伤修复[32-33]。在COPD患者肺组织内FOXO3水平显著降低，抗氧化作用因此下降，通过研究SIRT1-FOXO3/p53通路将对细胞增殖/衰老失衡、凋亡提供新的思路，有利于COPD患者的治疗。SIRT1下降使得原来受抑制的T细胞活化相关蛋白Bclaf1(Bcl2相关因子)活性增强[34]，T细胞过度活化，炎症反应因而逐级扩大。研究发现，SIRT5对FOXO3信号通路的调节有重要作用，但关于SIRT5对COPD的保护作用，先前的研究提供的信息很少[35]。近年研究发现，SIRT6在COPD患者的肺匀浆和人支气管上皮细胞中表达减少[36]，SIRT6还可通过转录p21/waf1退化蛋白和抑制TGF-β实现抗衰老[37]。可想而知，SIRT6是衰老表型分子，可为COPD新的治疗靶点。

衰老与抗衰老因素失衡触发COPD肺衰老，差异性的基因表达可能是影响因素之一，其中特别是调节细胞衰老的T-box(TBX)家族的基因和CDKN2A。COPD患者CDKN2A表达增加，且抑制TBX2 mRNA和蛋白质的表达，其他衰老因素如CDKN1A、caveolin-1(CAV-1)，在COPD患者样本中表达增强，这些基因对衰老通路激活有关键性作用。而已有证据表明Ⅳ型胶原蛋白的多态性alpha3(COL4A3)基因与患COPD的风险相关联，COL4A3的表达可以抑制COPD的发生，而COL4A3表达又受TBX和CDKN2A基因的调控[38]。T-box是转录因子家族中的重要成员[39]，T-box转录因子的特点是有一段共识的GGTGTGA序列、高度保守的DNA结构，不同于任何其它已知的DNA结合模体。T-box蛋白可以抑制衰老，如TBX3可以抑制p53表达。CDKN2A是一个重要的衰老标志物，可以生成转录变异记录，包括p16-INK4A和ARF。T-box蛋白和CDKN2A与COPD的病因有关，这表明表达这些基因可能存在于人体肺上皮细胞。在COPD患者，肺内抗衰老的T-box转录因子表达受到抑制，而细胞衰老的标志物CDKN2A、CDKN1A、CAV-1表达急剧增加，CDKN1A介导香烟烟雾诱发炎症，吸烟增加了衰老因子和介导肺气肿的CAV-1表达，这些都支持了COPD肺衰老假说。

5.2Klotho表达

Klotho是一种抗衰老蛋白，可以防止炎症发生和细胞损伤。吸烟者和COPD患者的肺组织中Klotho蛋白表达下降。研究发现，Klotho在COPD患者的气道上皮细胞表达减少，缺乏Klotho蛋白的细胞炎症反应和氧化应激增强[40]。Klotho基因缺陷小鼠(KL-/-小鼠)会出现类似人类衰老的表型，如肺气肿、皮肤萎缩等。Klotho调节几个主要的信号通路[41]，包括胰岛素/胰岛素样生长因子-1、Wnt、转化生长因子-β1(TGF-β1)和氧化应激。Klotho蛋白通过减少超氧化物的生成和抑制胰岛素/胰岛素样生长因子-1来降低FOXOs磷酸化[42]，激活FOXOs，从而直接与抗氧化应激酶的启动子结合达到抵抗氧化应激的作用。此外，Klotho蛋白可以保护血管内皮细胞，起抗衰老和抗凋亡的作用，抑制Wnt信号，防止干细胞快速衰竭，延缓衰老的进程[43]。Klotho可以调节TGF-β1的水平，在COPD患者血清中TGF-β1水平显著下降，TGF-β1是一种纤维化因子通过下游Smad通路调节细胞外基质沉积[44-45]，从而减少基质金属蛋白酶(MMP)的表达[46]。KL-/-小鼠肺气肿的发生是由于基质金属蛋白酶9(MMP-9)表达明显增加，Smad3和α-1，6岩藻糖基转移酶基因敲除的小鼠TGF-β1信号中断，导致肺气肿的发生。血清中的TGF-β1水平随着年龄的增加而减少[47]。Klotho基因与衰老的研究，将为老年慢性病综合性治疗提供新的思路。

5.3衰老标记蛋白30(senescence marker protein-30，SMP30)

SMP30最初在大鼠的肝脏中发现，是一种只有34 kD雄激素非依赖的新型分子，广泛表达于脊椎动物，且高度保守。研究显示，敲除SMP30(SMP30-/-)小鼠的寿命变短，出现肺泡扩大，且对有害物质的刺激敏感性增强，暴露在香烟烟雾中发生肺气肿更加明显[48]。同时，随着年龄的增长，蛋白羰基化(氧化应激的一种标记物)也会随之增加，可见SMP30可以保护小鼠肺免于因吸烟和衰老发生氧化应激的损害。

60岁以上的COPD患者人数是其他人群的2～3倍，COPD的发生发展与肺衰老、细胞衰老存在着密不可分的关联，与增龄性疾病有关，且使全球老龄化进程加速发展。细胞衰老是相关基因或信号分子受环境因素作用而表达或发生修饰改变引发功能变化的共同结果。目前，因为COPD发生发展的复杂性和异质性，其分子机制尚未阐明，现有的药物治疗对减少COPD的进展和死亡率是不够的[49]。应从分子水平阐明COPD的发病机制，寻找有效的生物标志物，研发新的药物，实现临床上更好的治疗。

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(2015-09-17收稿)

中图分类号：R563.9

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.02.024

*武汉大学自主科研基金(No.2042014kf1007)

汪琦，女，1990年生，硕士研究生，E-mail：2009302180138@whu.edu.cn

△通讯作者，Corresponding author，E-mail：hospwh@sina.com