橙皮苷药理学作用机制及研究进展

李雪飞，江洪

(武汉大学人民医院心血管内科，湖北 武汉 430060)

橙皮苷药理学作用机制及研究进展

李雪飞，江洪

(武汉大学人民医院心血管内科，湖北 武汉 430060)

橙皮苷作为中药陈皮的主要活性成分之一，其具有抗肿瘤、抗心律失常、舒张血管、调节脂质代谢、抗电离辐射等作用。同时，橙皮苷对心肌缺血、自发性高血压、阿尔茨海默病、帕金森病、Huntington舞蹈症、新生儿缺血缺氧性脑病、过敏性哮喘等具有良好的预防及治疗作用。本文详述橙皮苷在各种疾病中药理学作用机制。

橙皮苷；抗肿瘤作用；心血管保护作用；神经保护作用；进展

陈皮始载于《神农本草经》，列为上品，为芸香科植物橘及其栽培变种的干燥成熟果皮，别名橘皮。陈皮味苦辛，性温；归肺、脾经，具有理气健脾，燥湿化痰的功能。橙皮苷是陈皮中黄酮类物质的主要有效成分，其相对分子量为610.56 kD，分子式为C28H34O15，呈淡黄色结晶性粉末。大量的研究表明，橙皮苷具有多种药理学作用，对肿瘤、心血管系统疾病及神经系统疾病皆有良好的治疗及预防作用。此外，橙皮苷还具有抗电离辐射、抗过敏性哮喘等作用，且毒性较小。本文根据现有研究对其在各种疾病中药理学作用机制进行综述。

1 抗肿瘤作用

1.1 肝癌 研究表明，橙皮苷可依赖p38、JNK降低激活蛋白1的活性，依赖IκB阻碍NF-κB的核易位，进而抑制基质金属蛋白酶9的表达，降低HepG2细胞的侵蚀性。Lee等[1]通过实验发现，橙皮苷可抑制HepG2细胞中基质金属蛋白酶9、激活蛋白1及NF-κB的高表达。分别用p38、JNK、ERK、IKK、腺苷酸环化酶及蛋白激酶C特异性抑制剂处理HepG2细胞，发现p38、IKK及蛋白激酶C特异性抑制剂可降低HepG2细胞基质金属蛋白酶9、激活蛋白1和NF-κB的水平，而另外3种抑制剂未有上述作用。另外，在检测橙皮苷对HepG2细胞中上述通路的干扰时，发现橙皮苷仅抑制IκB、JNK及P38的磷酸化，而对ERK无影响。表明，橙皮苷通过抑制p38、JNK通路降低激活蛋白1的活性和抑制IκB/NF-κB通路下调基质金属蛋白酶9的水平，进而抑制HepG2细胞的侵蚀性。Yumnam等[2]研究发现，橙皮苷可诱导HepG2细胞线粒体功能障碍及Ca2+超载进而促进其自噬，起到直接杀伤HepG2细胞的作用，且对正常肝细胞无毒性作用。在实验中，橙皮苷可使HepG2细胞线粒体肿胀，线粒体Ca2+水平及细胞自噬水平增高，而对凋亡相关蛋白Caspase-3的活性无影响。使用三磷酸肌醇受体和兰尼碱受体(皆为内质网Ca2+释放通道)抑制剂皆可降低橙皮苷处理组中HepG2细胞的线粒体Ca2+水平。而线粒体Ca2+单向传递体抑制剂钌红则可直接逆转橙皮苷的促自噬作用。提示，三磷酸肌醇受体和兰尼碱受体介导了内质网Ca2+释放，其形成的Ca2+流随后通过Ca2+单向传递体流入线粒体，促成线粒体功能障碍及Ca2+超载；进而介导了橙皮苷的促HepG2细胞自噬作用。

1.2 结肠癌 在氧化偶氮甲烷介导的结肠癌研究中，Saiprased等[3]发现无论进行橙皮苷预处理还是后处理皆可抑制结肠癌发生，且其预处理效果明显优于后处理。实验表明，橙皮苷能有效促进结肠癌细胞凋亡，表现为上调促凋亡蛋白BAX、细胞色素C、Caspase-3及Caspase-9的表达，下调抗凋亡蛋白BCL-2的表达。同时，橙皮苷可加强抑癌基因蛋白p35、p21及PTEN的表达，修复GSK-3β酶活性，减弱癌基因蛋白β-链蛋白、c-jun、c-myc的表达，进而抑制结肠癌细胞的增殖。另外，橙皮苷可抑制mTOR的表达进而上调自噬蛋白Beclin-1和LC3-Ⅱ的水平，有效诱导结肠癌细胞的自噬。研究者还发现橙皮苷可降低p-PI3K、p-Akt的表达。以上结果提示，橙皮苷可能通过抑制PI3K/Akt/mTOR及GSK-3β通路抑制结肠癌的发生。而Hosseinmehr等[4]研究发现，橙皮苷虽然减轻环磷酰胺对正常小鼠所致的白细胞减少，但橙皮苷可部分抵消环磷酰胺对结肠癌增长的抑制作用，且与正常小鼠相比，橙皮苷促进结肠癌的增长。表明橙皮苷虽减轻环磷酰胺的副作用，但其可促进结肠癌的增长，与环磷酰胺起拮抗作用。

1.3 Burkitt淋巴瘤 Nazari等[5]研究了橙皮苷对Burkitt淋巴瘤细胞的抗肿瘤作用。实验结果显示低浓度的橙皮苷即可有效地诱导Burkitt淋巴瘤细胞凋亡，且呈量效关系。在橙皮苷的干预下，Burkitt淋巴瘤细胞中促凋亡蛋白BAX、Procaspase-3、Caspase-3、Caspase-9的表达增加，抗凋亡蛋白BCL-2、X连锁凋亡抑制蛋白的表达减少。经研究表明橙皮苷还可上调PPARγ的表达、下调p-IκB的表达及降低NF-κB的活性；而PPARγ抑制剂GW9662可显著减弱橙皮苷的上述作用。此外，橙皮苷还可增加Burkitt淋巴瘤细胞对阿霉素的敏感性。这表明，橙皮苷对Burkitt淋巴瘤细胞的抗肿瘤作用是通过激活PPARγ通路和抑制Iκ B/NF-κB通路实现的。

1.4 乳腺癌 Febriansah等[6]用适宜浓度的橙皮苷和阿霉素处理对阿霉素耐药的MCF-7乳腺癌细胞，发现两者单独使用时，皆可降低MCF-7乳腺癌细胞的存活率、凋亡率及耐药基因编码蛋白P糖蛋白的表达。而橙皮苷与阿霉素合用时，与单独使用组相比，MCF-7乳腺癌细胞存活率稍上升，凋亡率无明显变化，P糖蛋白表达下降。提示，橙皮苷单独使用时可杀伤MCF-7乳腺癌细胞，与阿霉素合用时可降低MCF-7乳腺癌细胞对阿霉素的耐药性。Nandakumar等[7]研究发现，橙皮苷可抑制乳腺癌细胞高代谢状态，降低糖代谢关键酶已糖激酶、磷酸葡萄糖异构酶的高活性，升高糖异生途径葡萄糖-6-磷酸酶及果糖二磷酸酶的活性，调节脂质代谢，通过减少乳腺癌细胞能量供给间接抑制乳腺癌的发生。

1.5 肺癌 在Tanaka等[8]的研究中，用不同的温州蜜桔提取物(内含不同剂量的β隐黄素和橙皮苷)干预甲基亚硝基吡啶丁酮诱导的肺癌发生，发现提取物可使小鼠的肺癌发生率从91%降至65%，增殖细胞核抗原的阳性率从1.96%降至1.24%，并伴随着炎症因子COX-2、iNOS、TNF-α、IL-1β及IL-6的表达减少和Nrf-2的表达增加。提示橙皮苷通过抑制炎症进而抑制肺癌的发生。Cincin等[9]研究表明，橙皮苷对非小细胞性肺癌A549和NCI-H358细胞同样具有抗增殖及促凋亡作用，且对正常肺成纤维细胞MRC-5无毒性作用。用全基因组表达谱技术筛选相关信号通路，发现炎症相关通路成纤维细胞生长因子及NF-κB信号通路是影响橙皮苷抗非小细胞性肺癌作用的最主要通路。

1.6 宫颈癌 Wang等[10]用橙皮苷处理人宫颈癌Hela细胞，发现橙皮苷能有效抑制其增殖。在橙皮苷的干预下，Hela细胞中内质网应激标记蛋白葡萄糖调节蛋白78、GADD153/CHOP表达下降。同时，橙皮苷可使Hela细胞增殖周期停滞于G0/G1期，并下调细胞周期蛋白D1、E1和细胞周期蛋白依赖激酶2的表达水平。提示，橙皮苷可通过调节内质网应激和细胞周期抑制Hela细胞增殖。

1.7 前列腺癌 雄激素是前列腺癌增殖的重要调控因子之一。Lee等[11]用不同浓度的橙皮苷对雄激素依赖性前列腺癌LNCaP细胞、雄激素非依赖性前列腺癌PC-3及DU-145细胞进行干预，发现橙皮苷可呈量效关系抑制LNCaP细胞的增殖，最高可使LNCaP细胞的存活率从100%降至70%；而对PC-3和DU-145细胞增殖未有影响。可见橙皮苷抑制前列腺癌增殖的机制可能和其与雄激素受体相互作用有关。

2 心血管保护作用

2.1 心肌缺血 Selvaraj等[12]研究发现，橙皮苷可通过降低氧化应激损伤进而保护异丙肾上腺素诱导的心肌缺血。实验结果显示，橙皮苷可降低异丙肾上腺素导致的心肌标记酶和心肌脂质过氧化物的高水平，增加心肌抗氧化酶的活性。在异丙肾上腺素诱导糖尿病大鼠心肌缺血的研究中，Agrawal等[13]进一步证实了橙皮苷的心肌保护作用。橙皮苷不仅改善心脏功能，抑制心肌细胞凋亡，还可降低氧化应激损伤及上调PPARγ的表达。而给予PPARγ抑制剂GW9662可逆转橙皮苷的心肌保护作用。提示橙皮苷通过激活PPARγ通路实现其心肌保护作用。

2.2 心律失常 早期研究已证实，活性氧可介导缺血再灌注所致心律失常的发生。Gandhi等[14]研究发现，橙皮苷可使缺血再灌注所致的室速和室颤发生率总和下降3倍，室速及室颤的每次持续时间分别降低2倍、2.5倍。同时，橙皮苷可延长QT间期，使动作电位时程增长。橙皮苷还可减少心肌抗氧化酶的消耗，降低活性氧的含量。表明橙皮苷的抗心律失常作用与其抑制活性氧的聚集相关。

2.3 血管舒张作用 Chiou等[15]研究表明，橙皮苷可通过NO/PKG/ERK通路抑制人脐静脉内皮细胞分泌血管收缩因子内皮素-1，通过Akt/eNOS通路促进血管舒张因子NO的表达，进而实现其舒张血管的作用。实验结果显示，在循环应变前给予橙皮苷预处理可显著降低人脐静脉内皮细胞内皮素-1的分泌，同时伴随着活性氧的生成减少及pEPK的表达下降。而NO清除剂PTIO及蛋白激酶G(PKG)特异性抑制剂KT5823可逆转橙皮苷的作用，使内皮素-1的分泌和pERK的表达增加。表明橙皮苷可通过抑制NO/PKG/ERK通路减少内皮素-1的分泌进而抑制血管的收缩。另外，研究者发现橙皮苷还可上调NO的合成，提高NOS的活性，激活eNOS和Akt的磷酸化。早期研究证实Akt可调节eNOS的活性。提示橙皮苷可通过激活Akt/eNOS通路加强NO的合成进而促进血管的舒张。

2.4 自发性高血压 Yamamoto等[16]用低浓度橙皮苷连续8周灌胃处理自发性高血压大鼠，发现橙皮苷可降低大鼠的收缩压，抑制主动脉NADPH氧化酶2、p22phox(NADPH氧化酶亚基)、p47phox(NADPH氧化酶亚基)及血栓素合酶的表达。另外，橙皮苷还可抑制主动脉分泌内皮源性收缩因子血栓素2。早期研究表明，NADPH氧化酶和血栓素合酶的过度表达参与了高血压的形成。提示，橙皮苷的抗高血压作用是通过抑制高血压相关基因表达而实现的。

2.5 高血脂 Galati等[17]研究发现，橙皮苷可显著降低血清中胆固醇、低密度脂蛋白、总脂及甘油三酯的水平，增高高密度脂蛋白的含量。表明橙皮苷能够调节脂质代谢紊乱，可作为潜在的降血脂药物。

3 神经保护作用

3.1 阿尔茨海默病 β-淀粉样蛋白异常沉积是阿尔茨海默病的主要发病机制之一。Huang等[18]用橙皮苷干预β-淀粉样蛋白诱导的Neuro-2A神经母细胞瘤细胞神经元能量代谢损伤时，发现β-淀粉样蛋白可使Neuro-2A细胞的糖代谢发生异常，糖摄取下降至60%，胰岛素受体、葡萄糖转运蛋白3、葡萄糖转运蛋白4及p-Akt表达下降，而橙皮苷可显著改善上述变化。提示，橙皮苷可能通过胰岛素受体底物/PI3K/Akt信号通路调节β-淀粉样蛋白所致的神经元糖代谢异常，进而减缓早期阿尔茨海默病的发生发展。在氯化铝诱导阿尔茨海默病的研究中，Thenmozhi等[19]发现橙皮苷可显著减轻大鼠血清铝离子浓度，降低海马和大脑皮质中乙酰胆碱活性、β-淀粉样蛋白及其合成相关分子(淀粉样蛋白前体蛋白、β及γ分泌酶)水平，并同时改善铝中毒所致的行为及记忆障碍，增加广场实验中自发性及探索性活动。表明，橙皮苷治疗氯化铝所致阿尔茨海默病的机制与其降低乙酰胆碱活性及抑制β-淀粉样蛋白的合成相关。

3.2 帕金森病 在6-羟多巴胺诱导帕金森病的研究中，Antunes等[20]发现橙皮苷能有效地改善6-羟多巴胺所致小鼠记忆障碍，缩短悬尾试验中小鼠静止时间及Morris水迷宫试验中平均逃避潜伏时间。另外，橙皮苷可上调小鼠纹状体中多巴胺、多巴胺代谢物3，4-二羟苯酰乙酸和高香草酸的水平，同时增强纹状体中抗氧化酶超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、还原型谷胱甘肽的活性。表明橙皮苷可能通过减少多巴胺的消耗及改善运动记忆障碍进而治疗帕金森病。

3.3 Huntington舞蹈症 Menze等[21]在3-硝基丙酸诱导Huntington舞蹈症的研究中发现，橙皮苷能够显著改善3-硝基丙酸所致的大鼠自发活动的减少及听觉惊吓反应延迟，降低大脑皮层、纹状体及海马的丙二醛含量及增高其过氧化氢酶的水平。另外，橙皮苷还可修复3-硝基丙酸所致的大鼠大脑皮层、纹状体及海马的组织学损伤，表现为减少线粒体水肿、血管周围水肿及萎缩的神经细胞数。同时免疫组织化学染色显示橙皮苷可显著减少iNOS阳性细胞数。提示，橙皮苷治疗Huntington舞蹈症的机制与其减轻氧化应激和炎症反应相关。

3.4 新生儿缺血缺氧性脑病 Rong等[22]通过体内外实验发现，橙皮苷能够有效减轻缺血缺氧所致的新生小鼠脑损伤。在橙皮苷的干预下，新生小鼠存活的脑组织容量从49.8%上升至72.9%，FJB阳性神经元细胞(标记阳性为损伤细胞)和前后肢足失误率显著减少，并伴随着活性氧、脂质过氧化产物的减少及p-Akt的增加。表明橙皮苷可通过激活Akt信号通路及抑制氧化应激减轻新生小鼠缺血缺氧性脑损伤。

4 抗电离辐射作用

4.1 抗紫外线作用 Petrova等[23]用蜜树茶提取物(内含橙皮苷和芒果苷)干预受紫外线辐射的SKH-1小鼠，发现提取物能够有效地减轻紫外线所致SKH-1小鼠皮肤损伤，减小皮肤红斑，减轻表皮脱落及皮肤硬化。同时HE染色显示提取物显著减轻皮肤组织水肿及抑制表皮增生。蜜树茶提取物还可抑制环氧化酶2、鸟氨酸脱羧酶及DNA损伤标记基因GADD45和OGG1/2的表达，升高超氧化物歧化酶、过氧化氢酶活性。另外，研究者分别用等剂量的橙皮苷或芒果苷干预SKH-1小鼠，发现两者皆可减轻紫外线所致的小鼠皮肤损伤，但两者单独效果弱于共同效果。该实验表明橙皮苷具有抗紫外线作用，且其抗紫外线作用与其抗氧化、抗炎作用相关。

4.2 抗γ射线作用 在γ射线对人外周淋巴细胞的研究中，Kalpana等[24]发现橙皮苷显著降低γ射线所致的遗传损伤，减少硫代巴比妥酸反应物，增高抗氧化酶活性。在研究中，淋巴细胞的微核、双着丝粒畸变、DNA片段及彗星试验结果水平皆下降。提示橙皮苷通过减轻氧化应激反应进而抑制γ射线对淋巴细胞的损伤。

5 抗过敏性哮喘

在Wei等[25]的研究中，橙皮苷能够抑制卵清蛋白介导的过敏性哮喘。实验结果显示，橙皮苷显著减少小鼠支气管肺泡灌洗液中炎症细胞总数，降低灌洗液中Th2细胞因子IL-4、IL-5、IL-13的水平及血清中卵清蛋白特异性IgE水平，缓解小鼠乙酰胆碱吸入性实验中的气道高反应。同时肺组织HE染色显示橙皮苷可抑制肺部炎症细胞浸润及杯状细胞增生，减少黏液分泌。以上结果表明，橙皮苷的抗过敏性哮喘的作用机制可能与其抗炎作用有关。

6 结 语

橙皮苷作为中药陈皮的主要活性成分之一，其具有多种药理学活性，近年来得到研究者越来越多的关注。大量文献证实，橙皮苷具有较强的抗肿瘤作用，对肝癌、结肠癌、Burkitt淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、宫颈癌及前列腺癌皆有良好的预防及治疗作用。此外，橙皮苷对心血管及神经系统具有较好的保护作用，还具有抗电离辐射、抗过敏性哮喘等作用，且对正常的细胞、组织及器官无明显毒性。虽然橙皮苷的药理学机制尚未完全阐明，但随着研究的深入，其潜在的药理学作用及价值将被逐一发掘。其在恶性肿瘤、心血管疾病及神经系统疾病方面具有深刻的现实意义和广阔的应用前景。

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江洪。E-mail：jianghwum@163.com