骨关节疾病中lncRNA的表达及研究进展

胡向阳，杜远立，张明

(三峡大学人民医院宜昌市第一人民医院，湖北 宜昌 443000)

骨关节疾病中lncRNA的表达及研究进展

胡向阳，杜远立，张明

(三峡大学人民医院宜昌市第一人民医院，湖北 宜昌 443000)

目前长链非编码RNA(lncRNAs)作为各种调节剂或者结构基因在分子研究中广泛运用，而且它在某些疾病中特异性的上调或下调存在着很大的研究价值。研究发现lncRNA在骨关节疾病发生发展过程中起着重要的作用，未来有可能会成为一些难治性骨关节疾病的治疗靶点，如自身免疫病、退行性病变等。更加深入研究lncRNA与各种疾病的关系具有重要的意义。

LncRNA；骨性关节炎；类风湿性关节炎；骨质疏松症

随着现代社会的发展，计算机办公的普遍，白领人群增多，骨关节病的发病人群越来越年轻，主要症状为关节疼痛并逐步加重，病痛的反复使患者倍受折磨。骨关节病的高致残率使得许多患者因此而失去了行动的自由[1]。由于传统的诊治手段不能从根本上解除病痛，许多患者最终选择关节置换来提高生活质量[2]。随着现代分子技术的发展，有关关节疾病的分子研究不断层出，为该病在诊断和治疗上的研究提供了新的方向。

长链非编码RNA(Long non-coding RNA，lncRNA)属非编码RNA序列，全长大于200 nt，存在于人类和很多哺乳动物的基因当中，他们类似于mRNA分子，但是缺乏翻译成蛋白的能力[3]。2002年日本科学家首次提出lncRNA；他们在测序小鼠全长cDNA时，识别出了很多这种RNA转录本[4]。但是当时缺少相关功能的研究和解释，因此lncRNA未被深入研究。直到2007年，斯坦福大学Rinn等[5]研究报道了一条长2.2 kb的lncRNA HOTAIR，发现HOTAIR能够与蛋白复合体Polycomb发挥作用，可以修饰染色质以及抑制HOX基因的转录，从而调节生物体的生理功能。随着研究人员对lncRNA的不断重视，各种疾病与之的研究也在逐步开展。本文就lncRNA在关节疾病中的表达以及研究进展进行综述。

1 LncRNAs与骨关节疾病

1.1 LncRNAs与骨性关节炎 骨性关节炎(Osteoarthritis，OA)是中老年最常发生的疾病，随着人类预期寿命的不断增长，OA的患病率也会不断升高，传统的治疗手段大多以对症治疗为主，因此反复的发作给患者带来了很大的痛苦。lncRNA的出现恰好给OA的研究提供了新的思路。Fu等[6]通过实验分析OA软骨中lncRNAs表达量得知，有4 714条lncRNAs的表达与正常软骨有差异，这种表达的差异性可能与OA的发病机制相关联。另有研究发现一种抑制血管生成的肿瘤抑制剂lncRNA MEG3在OA软骨中表达量降低，而且它与血管内皮(细胞)生长因子(VEGF)的表达呈负相关，这就表明MEG3通过调节血管生成参与了OA的病理过程[7]。还有研究发现OA中有一条特异性高表达的lncRNA CIR[8]，而且CIR与OA软骨中细胞外基质(ECM)的降解存在联系，实验证明了CIR表达的改变可调节ECM的降解，说明CIR在OA的发病机制中发挥着功能[9-12]。由此可见，lncRNAs表达改变可以影响OA的发病过程。所以，这类lncRNAs的发现可能会成为未来重要的研究领域。

1.2 LncRNA与类风湿关节炎 类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种自身免疫性疾病，多为小关节受累、变形、甚者致残。滑膜关节的破坏和慢性炎症是此病最主要的病理改变[13]。有报道称，LncRNA参与了自身免疫机制的调节[14-15]。研究人员通过对人血单核细胞和血清外泌体实验分析得知，RA患者中有7种lncRNAs(Hotair、LUST、anti-NOS2A、MEG9、SNHG4、TUG1、NEAT1)较正常表达要高；其他则显著下调，如mascRNA、PR反转录体、PRINS、HOXA3as等[16]。另有实验证实上调Hotair的表达可以促使巨噬细胞的转移；反之，则可以抑制它在RA患者滑膜细胞和破骨细胞中的表达，同时激活MMP-13和MMP-2参与到RA的发病过程[16]。Lu等[17]在研究中发现RA患者的T细胞中有两条lncRNAs表达增高，他们分别是lncRNA LOC100652951和lncRNA LOC100506036。LOC100652951可通过生物制剂的干预表达降低；而随着T细胞的激活可以升高LOC100506036的表达，它能够调节AMPD1、NFAT1等多种基因，促进RA的炎症反应。这两种lncRNAs可能是一个潜在治疗RA的靶点。另有研究发现H19也是一条具有影响力的lncRNAs[18]，研究人员通过设立RA组、正常组、普通损伤组、骨性关节炎和反应性关节炎组的比较，证实了H19的表达远高于其他对照组，所以H19可能也会对治疗RA发挥作用。RA一直是医学界的一大难题，对于它的诊断和治疗一直没有突破性的进展。上述研究不但证实了lncRNA在RA中的表达异常，而且这些研究也为免疫相关疾病的研究提供了新的方向。

1.3 LncRNA与骨质疏松症 骨质疏松症(Osteoporosis，OP)是一种常见的老年性疾病，随着人们年龄的增长，人体的骨密度将会降低，引起老年人骨折的发生。随着中国骨质疏松患者逐年增长，在诊断和治疗上都需要不断地创新，而近年来基因相关的研究也开始涉及，关于lncRNA与OP的研究也有报道[19]；在破骨细胞的分化过程中，人体循环当中的单核细胞(MNCs)是直接参与的，通过qRT-PCR分析得知，在OP患者血液中，单核细胞里的lncRNA DANCR表达显著上调，而且DANCR能够促进炎性因子IL-6和TNF-α在mRNA和蛋白水平的表达；此外，DANCR可以使IL-6和TNF-α在MNCs参与的破骨细胞分化过程中具有骨吸收活性；在siRNA干扰下，DANCR的功能还与低骨密度的绝经妇女有关。这说明骨质疏松的病理过程有lncRNA的参与，而且可能在发病机制上起到重要的作用。

2 展 望

LncRNA作为当下最热门的研究方向之一，已经在各种疾病和肿瘤当中得到了广泛的研究，虽然它曾一度被研究者们忽略，可是目前对于它的研究正在不断地升温当中。研究发现多种疾病的发病机制都与lncRNA有着紧密的联系，未来可以作为帮助诊断这些疾病和判断其预后的新的标志物；而lncRNA在骨关节疾病中的表达，为我们在难治性骨科疾病研究中给予了新的方向，目前尽管在相关研究中找到了一些重要的lncRNA，但是有关的一些作用机制仍然不够明确，要在其诊断治疗上起到突破性的进展还需要不断地努力和探索。而且关于其他骨关节疾病还未更深的涉及，比如风湿性关节炎、肩周炎等。LncRNA在骨关节疾病中的显著作用逐渐得到阐述，它与OA患者的软骨细胞代谢有着密切的联系，而且还通过调节血管的生成参与病理过程。所以，如果能够通过调控lncRNA基因的表达而解决软骨细胞的修复与再生等问题，那么这也将是骨性关节炎及类风湿关节炎等患者的福音。笔者相信在人类对生命科学不断地探索之下，LncRNA与各种疾病的关系也将会得到进一步阐明，这些成果将会为各种疾病的诊断与治疗提供新的研究方向。

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Expression and research progress of lncRNA in bone and joint disease.

HU Xiang-yang,DU Yuan-li,ZHANG Ming. Yichang First People's Hospital,People's Hospital of China Three Gorges University,Yichang 443000,Hubei,CHINA

At present,long chain non encoding RNA(lncRNAs)is widely used as a variety of regulator or structural gene in molecular research.And it has a great significance in increasing or reducing the specificity of some diseases.Studies have found that lncRNA plays an important role in the development of bone and joint disease.In the future, lncRNA might serves as a therapeutic target for some refractory bone and joint diseases,such as autoimmune disease,degenerative diseases.This article reviews the latest research progress of lncRNAin bone and joint disease.

LncRNA;Osteoarthritis;Rheumatoid arthritis;Osteoporosis

R684

A

1003—6350（2016）14—2332—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.14.032

2016-01-28)

杜远立。E-mail：Duyuanli2008@126.com