联合应用人附睾蛋白4与卵巢恶性肿瘤风险算法诊断卵巢癌的研究进展

肖林，郭梅，李凤焕，杜丽敏

（1.天津二七二医院检验科，天津 300020；2.天津二五四医院检验科，天津 300020）

联合应用人附睾蛋白4与卵巢恶性肿瘤风险算法诊断卵巢癌的研究进展

肖林1，郭梅2，李凤焕2，杜丽敏2

（1.天津二七二医院检验科，天津 300020；2.天津二五四医院检验科，天津 300020）

卵巢癌是女性较为常见的一种恶性肿瘤，其发病率正呈现逐年升高的趋势。由于本病患者早期无特异性临床表现，因此早期诊断需要借助影像学、血清学指标等。人附睾蛋白4(HE4)是近年来一种新型血清肿瘤标志物，与传统卵巢癌肿瘤标志物CA125比较，其敏感度与特异度均有了较大程度的提升。但是，由于HE4水平受到诸多因素的干扰，临床上提出了卵巢恶性肿瘤风险算法(ROMA)这一概念，通过纳入HE4、CA125等水平综合评估早期卵巢癌。本文就近年来HE4与ROMA诊断卵巢癌的研究进展进行了综述。

人附睾蛋白4；卵巢恶性肿瘤风险算法；卵巢癌；进展

由于早期卵巢癌的临床表现与卵巢良性病变较为相似，导致临床确诊卵巢癌时患者往往已经处于晚期，丧失了治疗的最佳时机[1]。近年来，随着对卵巢癌研究的不断深入，使得临床诊治本病的水平不断提高。但是，目前卵巢癌的病死率仍较高，占各种女性肿瘤致死率的第5位[2]。目前，临床上用于诊断卵巢癌的主要手段包括血清肿瘤标志物以及超声检查等。但是，血清标志物如CA125的敏感度及特异度均存在一定的局限性，导致其结果并不是十分可靠。人附睾蛋白4(HE4)是近年来临床上一种新型血清肿瘤标志物，国外一些研究发现其在诊断早期卵巢癌中具有较高的准确率[3-4]。本文就近年来国内外HE4诊断卵巢癌的研究进行进行了综述。

1 HE4的基本特征

HE4主要以4个二硫键为核心构成，研究表明，HE4因其具有附睾特异性，故其早期被认为是与生育相关的一种蛋白抑制酶[5]。HE4的14各个同源基因中包含slpi以及elafin，即白细胞蛋白酶抑制剂的基因[6]。近年来，研究发现HE4基因转录序列与其具有较高的同源性，因此认为HE4可能参与天然免疫的作用机制[7]。

HE4编码基因与slpi、elafin基因共同表达于人体的上呼吸道、泌尿生殖、上消化道系统中[8]。正常情况下，HE4基因在一些正常的机体组织中存在较高的表达，如女性生殖系统上皮组织(如前庭大腺、子宫内膜腺体等)、男性生殖系统输精管上皮组织及附睾等。但是，HE4在正常的脑组织、卵巢组织、胃肠、肌肉组织、肝脏、神经组织、脾脏、淋巴组织等中均无明显的表达。近年来，一些研究发现在部分恶性肿瘤组织中能够见到HE4基因的过度表达，但在癌旁组织中HE4基因且无明显的表达。随着研究的深入，目前发现HE4基因在浆液性卵巢癌组织中的表达水平最高[9]。

在浆液性以及子宫内膜样卵巢癌中因HE4可分泌进入体液中，故检测到的HE4被认为是一种分泌型糖蛋白[10]。该蛋白的相对分子量约为25×103。目前，临床上可通过酶联免疫吸附法、化学发光酶免疫法、酶联免疫吸附法等方式检测HE4的表达。

2 HE4在卵巢癌临床诊断中的应用及局限性

CA125曾是临床诊断卵巢癌的一种重要肿瘤标志物，虽然其具有较高的敏感度，但其特异度却较低，因此在诊断卵巢癌方面的准确率不高。因此，临床上找到一种新型血肿瘤标志物就成为研究的热点。近年来，HE4、癌胚抗原(CEA)、p53自身抗体、间皮素等标志物的应用均受到广泛的关注。

随着相关研究的不断深入，目前研究已经证实HE4良性妇科疾病如子宫内膜息肉、子宫肌瘤等以及女性恶性肿瘤如卵巢癌、宫颈癌等中的表达水平的差异性较大，因此能够用于妇科疾病良恶性的鉴别诊断[11]。研究表明，HE4在卵巢癌组织中的表达水平较其它恶性肿瘤显著增高，而与CA125相比具有更高的特异度[12]。有文献报道，HE4在临床诊断卵巢癌的敏感度为90%，而特异度为95%，与CA125比较，敏感度、特异度分别提高了6.7%、10.0[13]。近年来，越来越多的研究结果均证实了上述结论。因此，HE4能够作为早期诊断卵巢癌的重要检测手段，并能够用于评估患者的预后。随着研究的深入，很多研究亦发现HE4的临床应用亦存在一定的局限性。研究发现，当患者的肝肾功能受到损伤时，HE4的检测结果容易受到较大的影响，并非只是存在于卵巢组织中。此外，还有研究发现HE4表达水平受到女性经期的影响较大[14]。

3 HE4在预测卵巢癌中的价值

近年来，随着对HE4临床诊断卵巢癌研究的不断深入，为了应用现有检测指标的价值，进一步提升临床早期诊断卵巢癌的准确性，一些专家学者结合研究结果以及相关的统计学分析，提出了卵巢恶性肿瘤风险算法(ROMA)这一概念。ROMA能够用于临床评价卵巢癌发病的风险，其通过将HE4以及CA125水平纳入Logistic线性回归方程，通过计算得出评估的结果。此外，该计算公式充分考虑了绝经前后HE4以及CA125水平可能发生的变化，将计算公式分为绝经前计算公式[ROMA=-12+2.38×Ln(HE4)+0.0626×Ln (CA125)]与绝经后计算公式[ROMA=-8.09+1.04×Ln (HE4)+0.732×Ln(CA125)][15-17]。上述计算公式的优势主要在于能够显著增加诊断的敏感度与特异度。其中，敏感度较HE4显著提高，特异度较CA125明显提高。因此，能够得到较高的AUC水平。有研究表明，采用HE4诊断卵巢癌的敏感度、特异度以及AUC分别为79.3%、98.9%、0.936，采用CA125诊断卵巢癌的敏感度、特异度以及AUC分别为82.9%、70.9%、0.853。而通过ROMA诊断卵巢癌的敏感度、特异度以及AUC分别为90.1%、87.7%、0.952。上述研究结果表明，通过ROMA能够较大程度上提高对早期卵巢癌诊断的敏感度以及特异度[18-21]。但是，需要注意的是，ROMA本身仍受到女性月经、HE4、CA125、预测参数临界值等影响[22-23]。有研究发现，HE4、CA125、ROMA诊断早期卵巢癌的AUC值分别为0.857、0.877、0.898。通过对相应的AUC值进行配对分析，经过统计学分析发现HE4与CA125比较的P值为0.306，而ROMA与CA125比较的P值为0.172[24-26]。表明ROMA以及HE4的临床应用价值仍有待进一步研究的不断深入及改进。

4 小 结

近年来，我国卵巢癌临床发病率正呈现逐年升高的趋势，并且发病的年龄存在年轻化的趋势，成为严重威胁女性健康安全的公共卫生问题。就目前临床诊断卵巢癌现状而言，确诊的金标准仍为国际妇产科协会(FIGO)分期，而用于诊断本病的检测手段则包括了超声、CT、血清肿瘤标志物等。但是，传统的检查方法漏诊及误诊的发生率较高，因此在确诊卵巢癌方面具有一定的局限性。其中，HE4是临床上众多潜在血清肿瘤标志物中可能最具价值，同时也最具争议的指标。大量的研究结果虽然证实了HE4在诊断卵巢癌患者中的临床价值，但其存在民担负相对较低这一局限。为进一步克服这个局限，临床上通过HE4联合CA125以及ROMA综合进行评估，在早期卵巢癌患者的临床诊断中获得更高的敏感度以及特异度。虽然ROMA仍受到诸多方面因素的影响，但其价值仍受到临床的广泛重视。

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Research progression of human epididymis protein 4 combined with risk of ovarian malignancy algorithm in the diagnosis of ovarian cancer.

XIAO Lin1,GUO Mei2,LI Feng-huan2,DU Li-min2.1.Department of Clinical Laboratory, the 272thHospital of Chinese People's Liberation Army,Tianjin 300020,CHINA;2.Department of Clinical Laboratory,the 254thHospital of Chinese People's Liberation Army,Tianjin 300020,CHINA

Ovarian cancer is a common malignant tumor in women,and its incidence is increasing year by year.Because there is no specific clinical manifestation in the early stage of the disease,the early diagnosis of ovarian cancer needs the help of imaging and serological indicators.Human epididymis protein 4(HE4)is a new type of serum tumor markers in recent years,compared with the traditional ovarian cancer tumor markers CA125,its sensitivity and specificity have a greater degree of improvement.However,due to the interference of many factors on the HE4 level,the concept of risk of ovarian malignancy algorithm(ROMA)was proposed through the inclusion of CA125,HE4 and other levels of the comprehensive assessment of early ovarian cancer.In this paper,the research progress of HE4 and ROMA in the diagnosis of ovarian cancer in recent years is reviewed.

Human epididymis protein 4(HE4);Risk of ovarian malignancy algorithm(ROMA);Ovarian cancer;Progression

R737.31

A

1003—6350（2016）14—2341—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.14.035

2015-12-17)

天津市科委自然基金项目（编号：033606911）

肖林。E-mail：18920193266@189.cn