ADAMTS13与临床疾病的联系*

冯 云， 李学银， 肖 娟， 李 伟， 曾 雪， 陈 曦， 陈素华△

1华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科，武汉 4300302郑州市第一人民医院泌尿外科，郑州 450004



综 述

ADAMTS13与临床疾病的联系*

冯 云1， 李学银2， 肖 娟1， 李 伟1， 曾 雪1， 陈 曦1， 陈素华1△

1华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科，武汉 4300302郑州市第一人民医院泌尿外科，郑州 450004

ADAMTS13； 表达； 生理作用； 临床联系

含I型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶(a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif，ADAMTS13)为人血管性血友病因子(von Willebrand factor，VWF)裂解酶，主要由肝脏星状细胞合成[1]。近期研究发现，血管内皮细胞、巨噬细胞、血小板和肾脏多种细胞均表达ADAMTS13[2-6]。ADAMTS13最早因与血栓性血小板减少性紫癫(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)的关系被发现[7]。TTP患者常常由于ADAMTS13基因缺陷[7]或体内存在抗ADAMTS13的自身抗体[8]导致ADAMTS13活性缺乏，进而引起循环中超大VWF多聚体(ULVWF)累积、血小板聚集和微血栓形成。此外，子痫前期、恶性肿瘤和肝脏疾病等患者也出现血浆ADAMTS13活性的异常[9-12]。这提示ADAMTS13可能通过作用于VWF或者其他机制，参与各种临床疾病的发生与发展。

1 ADAMTS13的表达

Levy等[13]和Zheng等[14]于2001年首次发现并克隆出ADAMTS13。ADAMTS13含多个结构区，包括1个信号肽，1个含41个氨基酸残基的短前肽，1个金属蛋白酶结构域，1个整合素样结构域，7个含I型血小板结合蛋白基序，1个富含半胱氨酸结构域，1个间隔区和2个CUB结构域。ADAMTS13主要由肝脏星形细胞(HSCs)合成和分泌[1]，HSCs来源的ADAMTS13可能扩散入毛细血管进入血液循环，调节血浆ADAMTS13活性水平[15]。研究表明，血管内皮细胞也表达ADAMTS13[2-3]。虽然体外培养的内皮细胞ADAMTS13表达量很低，但由于人体血管内皮总面积巨大，内皮来源的ADAMTS13对血浆ADAMTS13活性可能也起着重要的调节作用。此外，人巨噬细胞、血小板、肾小球内皮细胞、足细胞、肾小管上皮细胞中也表达少量ADAMTS13[4-6，16]。

肾脏、胰腺、脾脏、甲状腺、前列腺、睾丸、卵巢、小肠和结肠等多种组织均可扩增出ADAMTS13 mRNA片段[13-14，17]，但在这些组织中，ADAMTS13是来源于内皮细胞还是实质细胞尚未确定。

2 ADAMTS13参与的病理生理过程

2.1 调节血栓形成

调节血栓形成是ADAMTS13最早发现和最主要的生理功能。VWF由内皮细胞和巨噬细胞合成，是目前所知ADAMTS13的唯一底物。成熟的VWF含有D′-D3-A1-A2-A3-D4-B1-B2-B3-C1-C2-CK四种类型的功能域。VWF介导血小板与内皮下胶原黏附、聚集进而形成血小板性血栓，是参与人体内止血与血栓形成的主要蛋白之一。血管损伤时，血浆中VWF首先通过A3区结合到内皮细胞受损后暴露出的内皮下胶原，在血流剪切力作用下VWF多聚体的折叠结构打开，暴露出A2区ADAMTS13的裂解位点。ADAMTS13通过CUB结构域与VWF的A3区结合，作用于A2区842和843氨基酸之间的肽键，将VWF裂解为不具有黏附活性的片段[18-19]，从而发挥抗血栓作用。Zanardelli等[20]证实VWF中ADAMTS13的结合位点存在于1874和2813位点之间，去除此片段可抑制VWF的降解。另有研究表明VWF A2区C1669和C1670之间的二硫键可抑制VWF A2区被ADAMTS13剪切[21]。已发现有4种白细胞蛋白酶可调节ADAMTS13对VWF A2区的剪切作用，其中每一种蛋白酶都能在变性和流体剪切力条件下，有效地处理人工合成的VWF底物FRETS-VWF73和VWF多聚体[22]，具体的剪切位点和潜在的机制还需要进一步研究。此外，ADAMTS13 C端可以自由巯基依赖的方式直接抑制血小板聚集和ULVWF的形成[23]。

2.2 抑制炎症反应

对ADAMTS13和VWF基因敲除的小鼠研究表明ADAMTS13在下调炎症反应过程中起着关键的作用。ADAMTS13缺乏导致白细胞在未受刺激的肠系膜静脉中滚动增加，在经组胺和TNF-α刺激的炎症性静脉中粘附增加[24]。白细胞在血管中的滚动和粘附均依赖于VWF，VWF促进白细胞粘附，结合于ULVWF的血小板则可促进白细胞在高剪切力条件下的锚定和滚动[25]。因此，ADAMTS13可能通过降解高反应性的ULVWF而下调炎症反应。ADAMTS13的缺乏不仅导致TTP，而且会促进炎症性疾病的发展。研究表明，败血症和DIC等炎症性疾病患者血浆VWF抗原水平升高、ADAMTS13活性水平降低[25-26]。血浆ADAMTS13和VWF水平与炎症性疾病的严重程度、器官功能失调和疾病转归相关[27]。参与炎症反应的多种粘附分子在血栓形成过程中也发挥作用，如活化的血小板和内皮细胞表达的P-选择素[28-29]。炎症因子和凝血因子存在许多共同的活化途径，除了血小板，ADAMTS13可能是联系炎症反应与血栓形成之间的另一个桥梁[24]。

2.3 调节血管生成

ADAMTS13在肝脏组织中表达量最高，主要参与血栓形成的调节，而全身血管内皮细胞分泌的ADAMTS13则可能参与血管生成的调节。Lee等[30]用外源性重组全长ADAMTS13蛋白单独处理内皮细胞，发现ADAMTS13以浓度依赖的方式促进血管生成。相反，用ADAMTS13和VEGF同时处理内皮细胞却抑制了VEGF诱导的血管生成作用。用截短的ADAMTS13蛋白(去除C端TSP1区)，却不能显著地促进血管生成或者抑制VEGF诱导的血管生成作用，这表明TSP1区可能通过结合VEGF，在ADAMTS13对血管生成的双向调节过程中起主要作用。Lee等[31]近期的另一项研究进一步表明，ADAMTS13通过上调血管内皮细胞VEGF的表达和VEGFR2的多聚磷酸化而诱导血管生成；而实现这种诱导血管生成的活性则依赖于ADAMTS13 C端的TSP1重复片段。血管生成是一个复杂的过程，受正反两方面调节因子的控制。因此，ADAMTS13的双向调节作用可能和局部的微环境有关：内皮细胞增生时，ADAMTS13浓度的增高可能会诱导局部血管生成，并以负反馈的形式抑制VEGF诱导的血管生成。ADAMTS13和VEGF相互作用的体内意义和ADAMTS13在血管生成中的作用，还有待进一步研究。

2.4 基质降解及组织重塑

纤维化的特点是新形成的细胞外基质量的增加和组成的改变。近期研究发现，除了典型的细胞外基质蛋白，如胶原、结构性糖蛋白和粘多糖外，纤维蛋白原、纤维蛋白也沉积在纤维化组织中，这表明凝血系统成分可能也是细胞外基质(ECM)的成分。ADAMTS13的唯一底物VWF，不仅会被内皮细胞分泌入管腔，也会被分泌到内皮下间隙[32]。许多学者推测ADAMTS13，作为一种金属蛋白酶，可能会参与ECM的降解。动物实验表明，ADAMTS13及其他几种基质金属蛋白酶(MMPs)、pro-MMP-2和MT1-MMP，在各种损伤模型中的小鼠肝脏中表达上调[33-36]。急、慢性肝损伤过程中这些活化的MMPs的出现，可能参与细胞外基质蛋白的清除，以限制其过度沉积，防止肝脏纤维化。肝脏损伤过程中，VWF在肝坏死区和纤维样结构区的微血管内皮细胞中表达上调[37]，由此推测，组织损伤时ADAMTS13的出现，可能会限制肝脏中细胞外基质蛋白的过度沉积[38]和纤维化的发展[39-40]。同样，肾小管上皮细胞、足细胞和子宫表达的ADAMTS13可能也参与局部组织的重塑过程。但是除了VWF，目前尚未发现ADAMTS13其他的作用底物，ADAMTS13在细胞外基质降解、间质重塑中的作用和具体的作用机制还不能确定。

2.5 平滑肌收缩性标志

人体各器官的动脉血管平滑肌细胞(VSMCs)均表达ADAMTS13[41]。VSMCs有2种表型，正常表型为收缩型，病理表型为分泌型。良性肾脏硬化时，收缩型VSMCs存在于早期透明样变，晚期纤维样变时则部分缺失，而动脉VSMCs ADAMTS13的染色与纤维样变而非透明样变呈负相关，因此，ADAMTS13可作为VSMCs新的收缩性标志物[42]。血管内皮细胞合成的VWF，不仅向管腔内分泌，还可以向内皮下分泌[32]，透明样变中的血浆沉淀物中可能包含VWF，后者可诱导内膜纤维化和VSMCs增殖[42]，促进动脉硬化发展。动脉VSMCs表达的ADAMTS13，可能通过降解内皮来源的、渗透入动脉血管壁的VWF多聚体，进而对动脉硬化起保护作用。因此，动脉壁纤维化损伤处ADAMTS13的缺失和VWF的聚集，可促进良性肾硬化的纤维化进展。

3 ADAMTS13与临床疾病的联系

因基因突变或者自身免疫抑制，导致ADAMTS13活性严重缺乏，降低剪切VWF的能力，最终导致TTP。除了TTP，其他病理过程中也会出现ADAMTS13活性的异常，这些情况大多与血栓倾向增加、炎症反应或急性期反应有关。

3.1 子痫前期

多数研究表明，子痫前期患者血浆VWF水平升高，但是关于ADAMTS13活性变化的报道却充满争议。子痫前期是一种伴随急性期反应、多器官受累和血栓前状态的系统性炎症反应，内皮细胞释放VWF增多。孕妇外周血中VWF水平增高[9-10]，可能使ADAMTS13消耗增多。此外，子痫前期过程中炎症因子包括TNF、IL-6和IL-8水平升高[10，43]，可能抑制ADAMTS13活性或者其在HSCs和内皮细胞中的合成[44-45]，如IL-6，可抑制流动条件下ADAMTS13对ULVWF链的剪切。鉴于ADAMTS13在血栓和炎症过程中所起的抑制作用，血浆ADAMTS13活性的降低可能会加重子痫前期的血栓前状态和炎症反应。

3.2 恶性肿瘤

Oleksowicz等[11]首次报道转移性恶性肿瘤患者血浆ADAMTS13活性降低。同样的，Koo等[46]发现，ADAMTS13活性在各种进展期恶性肿瘤患者和4期结肠癌患者中降低(为正常水平的6%～40%)，而局限性恶性肿瘤患者和2期结肠癌患者基本正常。而Mannucci等[47]则认为局部性恶性肿瘤和播散性恶性肿瘤都存在ADAMTS13活性异常。ADAMTS13活性的降低，是否与肿瘤的恶性程度相关，是否在其转移过程中起作用，还是只是恶性肿瘤的一个标志，现有研究仍然存在分歧。肝脏受恶性肿瘤侵袭致ADAMTS13合成减少，肿瘤环境中肿瘤相关细胞因子或体内其他抑制物减少ADAMTS13合成、抑制其活性或加速其代谢，都可能导致恶性肿瘤患者血浆ADAMTS13活性的降低。肿瘤转移首先要形成血小板-肿瘤细胞栓，以避免免疫细胞的破坏，并粘附血管壁[48]。近期研究表明，VWF可通过C1区的Arg-Gly-Asp(RGD)序列促进肿瘤细胞的粘附，这提示VWF可能促进肿瘤细胞转移[49]。ADAMTS13活性降低导致血浆ULVWF水平升高，可能有助于循环中肿瘤细胞的粘附和转移，但这需要动物实验来进一步验证。

3.3 肝脏疾病

ADAMTS13涉及多种肝脏疾病的发生和进展，如酒精性肝炎、肝硬化、肝脏静脉阻塞性疾病和肝脏移植相关疾病等。Uemura等[12]证明ADAMTS13活性随肝硬化加重而降低，血浆VWF抗原水平随肝脏疾病进展而明显升高。肝硬化过程中，内毒素血症和细胞因子可能损伤肝窦或肝外内皮细胞，致VWF释放增多[50]。血浆中升高的VWF和细胞因子，导致ADAMTS13消耗增多；此外，HSCs的凋亡和血浆中ADAMTS13抑制物的存在也可能导致ADAMTS13活性降低。Park等[51]报道，干细胞移植后，甚至在进行任何预处理之前和整个干细胞移植期间，肝脏静脉阻塞性疾病患者与非静脉阻塞性疾病患者相比，血浆ADAMTS13活性降低。因此，ADAMTS13活性可能是发生肝脏静脉阻塞性疾病的一个预测性因素。另一项研究表明，预防性注射新鲜冰冻血浆可能有助于阻止干细胞移植后肝脏静脉阻塞性疾病的发生[52]。肝移植患者血浆ADAMTS13活性和血小板数量降低，而VWF水平升高并出现ULVWF，可能是由于缺血和急性排斥反应导致的“局部TTP”[53]。检测ADAMTS13相关参数，有利于更好地理解肝脏疾病尤其是重症肝病的病理生理过程，并指导治疗。当患者在肝病过程中出现不能解释的血小板减少症时，有必要检测血浆ADAMTS13活性。

4 小结

过去10年间，我们对ADAMTS13的生物合成，结构-功能关系和生理作用的认识有了巨大的进展。这些进展为我们对TTP和其他血栓性、炎症性疾病的发病机制的认识提供了新的思路，并预期能为这些存在ADAMTS13缺陷可能的疾病，研发出新的诊断工具和治疗方法。

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(2016-03-03 收稿)

*国家自然科学基金资助项目(No.30672243，No.81200354)；湖北省自然科学基金资助项目(No.2009CBD210)；湖北省人口和计划生育委员会科研课题(No.JS-20130017)

R345.4

10.3870/j.issn.1672-0741.2016.05.022

冯 云，女，1988年生，博士研究生，E-mail：981559962@qq.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail；tj_csh@163.com