民族药物指纹图谱的建设策略

刘宝全，李春斌，权春善，范圣第，胡文忠

(大连民族大学 生命科学学院，辽宁 大连 116605)



民族药物指纹图谱的建设策略

刘宝全，李春斌，权春善，范圣第，胡文忠

(大连民族大学 生命科学学院，辽宁 大连 116605)

摘要：在总结中药指纹图谱技术的基础上，提出基于民族医学理论从生物学谱图、化学组分谱图、功效谱图三个方面建设民族药物指纹图谱的策略，以生物学谱图确定道地药材种质，以化学组分谱图确定药物成分组群，以功效谱图确定药物成分组群与疾病疗效的关系，通过民族药物指纹图谱完成民族传统医学的传承与发展。

关键词：民族药物；指纹图谱；民族传统医学

民族药物是中药体系中不可或缺的重要组成部分，从中药现代化的发展趋势来看，民族药物产业的提升与发展有三条途径：①功能单体模式：从单味药材中分离纯化功能单体，完成结构解析与药物代谢相关研究，必要时还可以对药物单体进行修饰改性。这一模式与化学药品开发较为接近，容易与国际接轨，但风险大且成功率低。②功能组分模式：对单味药物或复方药物进行组分分离提取，按各分部进行功能研究，确定功能有效部位。功能组分模式是中西结合的药物开发模式，分离获得的功能有效部位既可以申报新药并直接进行生产，也可以继续分离获得功能单体转入第一种模式，从而成为当前民族药物开发的主体模式[1-2]。③谱效关系模式：这是一种创新中药发展模式，将在文中具体论述。

1中药指纹图谱的主要技术特点

中药指纹图谱的概念与技术于本世纪初期正式形成，是中药活性组分鉴别结果的汇集与提升，是国内与国际中药产业发展的内在需要。谢培山[3]提出利用中药色谱指纹图谱进行原料药材与生产工艺的规划化；聂晶等[4]总结了可用于中药指纹图谱的相关方法，表明了中药指纹图谱理论随着分析检测技术手段的提升和中药研究成果的积累而不断发展；李强等[5]提出的“三类三谱”(指纹图谱有化学、生物、代谢三类，检测技术有色谱、光谱、波谱三谱)体现了中药指纹图谱的内涵与主要检测技术。

2谱效关系模式(创新中药发展模式)概述

在当前的中药指纹图谱研究工作中，大多的研究工作都将注意力集中于药材本身，忽视了药材治疗的具体病症，过多地注重了药材成分，忽视了药材的疗效。这与中药指纹图谱形成的历史背景有关，当时的中药指纹图谱就是为了规范药材加工与中药制品的生产工艺而提出，重在确定相关的质量标准[3]。经过16年的推广与完善，许多药物(尤其是道地药材)的各种指纹图谱都已经相继建立，信息技术也广泛用于中药指纹图谱的数据整理与数据挖掘，中药指纹图谱已经具备向创新模式发展的基础[6-7]。

中药是由中医理论指导使用，中医理论是连接中药与病症的桥梁。传统中医讲究“望闻问切”，以阴阳五行为基础，以五行与五脏的相生相克揭示人体运行规律[8]。中药具有四性(寒凉温热)五味(辛甘酸苦咸)，可以通过归经调节机体内平衡状态的升降浮沉[9]。因此中药的指纹图谱必须与中医用药结合起来，必须与临床病症联系起来，这样才能有效促进民族医药的发展，才能真正实现中药现代化。

谱效关系模式(创新中药发展模式)是以创新中医理论体系为核心基础的中药发展模式，是以药材与人体(病症)为双基准，利用信息技术整合药材与人体(病症)两方面的全部研究成果，通过建立药材谱图与人体(病症)疗效之间的对应体系，将传统的药效关系、组效关系研究发展为谱效关系研究的新模式。没有中医理论的创新与发展，不可能存在中药的现代化。在这种创新中药模式中，大数据是必要的发展途径，需要整合人体信息技术(成果)与药物信息技术(成果)，需要国家层面的主导组织，需要多方的协调配合，其中信息处理的标准化将是数据整合的关键[2]。

3民族药物指纹图谱的建设策略

民族药物应该区分两个层面：一个层面是指民族地区的特色药材(尤其是道地药材)，另一个层面是指基于少数民族医学体系(药方)制备的处方药或非处方药物。民族药物是各少数民族在长期的生活实践中逐渐形成的，是富含民族传统特色的药物体系，如藏药、蒙药、维药、苗药、壮药、傣药、白药等，但是这些民族药物在取材上并不会局限于本民族所在地域，在应用上也不会局限于本民族所在地域。哈斯巴根[10]在内蒙古赤峰市阿鲁科尔沁旗调查了当地的34种药用植物，其中28种在蒙药中使用，33种在中药中使用。在中药与蒙药共用的28种植物中，药用部位一致的有12种，部分相同的有13种，不同的有3种。针对药物主治疾病的比较结果：当地民间药物与蒙药共用的28种药材中，药物主治相同的只有15种，另有13种主治疾病不同。当地民间药物与中药共用的33种药材中，主治相同的只有17种，另有16种主治疾病不同。因此，民族药物的特点决定着民族药物指纹图谱建设必须分步进行，在初级建设阶段应该做到三个民族定位：一是民族地区的道地药物；二是民族地区医学理论(实践)体系指导；三是民族地区人体(病症)疗效。只有保证三个民族定位才能降低研究工作的复杂性，才能有效建立药材的谱效关系，才能真正开展民族药物的创新发展模式。

3.1基于道地药材进行指纹图谱(库)建设

民族药物具有通用性，并不局限于原产地使用，因此要基于药材的原产地，以道地药材为核心，通过各地合作完成民族药物体系的指纹图谱(库)建设。建设工作应先以单味药材进行，重在建设方法摸索与经验积累，建立健全民族药物指纹图谱建设方案，为全面开展民族药物指纹图谱建设和谱效关系建设贮备技术，培养人才，创造条件。

3.2发挥分析测试设备优势，对药物功能组分进行筛选检测

中药指纹图谱涉及到多种分析检测技术，如UV、HPLC、TLC、NMR、IR、CE、GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS等，从不同角度完成中药组分的鉴定与检测分析。现今的中药指纹图谱借助于生物信息技术的手段与方法取得了快速发展，已经不再局限于药物成分的分析检测，更是扩展到中药原料的生产、采集、加工等领域，成为中药产品质量控制的重要手段，同时也向中药的量效关系、作用机制方向延伸，用于药理研究与新药开发[5]。

对于选定的民族药材，也要先从天然药物化学角度入手，进行相关组成成分的调查分析，设计与优化民族药材指纹图谱建设方案，选择适宜的检测设备开展民族药物指纹图谱(库)建设。

3.3按作用病症与疗效进行药物指纹图谱筛选

中华医学经过几千年的实践积淀，形成多个特色鲜明的医学体系，如中医、藏医、蒙医、苗医等，都有效地解决了当地民众的病疾苦痛。但是，由于各个医学体系对疾病形成机制的理解不同，对同一种病会采用不同的治疗方案，很难把具体的民族药物与具体的病症治疗有机组合起来。中医内科体系中有“同病异治”的说法，同是头痛，又可分为风热头痛、风寒头痛、风湿头痛，要通过具体辩识 “证候”确定适宜的治疗方案[11]。

中医理论中的病、证、症有不同的具体定义，讲究辨证施治，根据“证候”确定治疗方案，不同的病具有相同“证候”时，可以用相同的治疗方案[11]。同时，中药药效具有多样性(作用广泛，机制复杂)、双向性(同时具有相反药理)、复杂性(量效不一致，作用与功效不相关)三大特点[9]。因此，完全按中医“证候”对药材进行指纹图谱筛选难度很高，借鉴西医临床症状及疗效进行中药材指纹图谱筛选是当前的最佳选择，但要注意西医临床症状与中医“证候”的相关性。民族药指纹图谱建设是民族传统医学的传承与发展，必须基于民族医学理论与疗效进行药材指纹图谱筛选。

4民族药物指纹图谱的建设步骤

从民族药材的选种、种植加工、药品制备、药效(疗效)研究的整体过程来看，民族药物指纹图谱建设要从药材的生物学谱图、药材的化学组分谱图、药材的功效谱图三个方面出发，以少数重点药材启动，有计划、有步骤、分批次开展民族药物指纹图谱建设，建立健全民族药材的谱效关系数据库。

4.1道地药材选取与GAP生产管理

药材品种、资源环境条件、栽培管理多重因素都会影响到药材的药效成分。以核桃楸为例，其分布范围从大兴安岭到河北，其药用部位有树皮、叶、果实，其树龄可达250年(自然成熟期为150年)，如果没有种质鉴定与取材管理，不可能有效建立核桃楸的谱效关系数据库[12-13]。通过道地药材体系建设与《中药材生产质量管理规范》GAP生产管理有效保证药材质量与稳定性，是中药现代化的第一步，也是建立民族药材的谱效关系数据库的根本保障。

因此，要进行道地药材的种质鉴定工作，确定道地药材的种质指纹图谱(生物学谱图)，剔除假药材，并区分不同地区来源的民族药材，避免产地因素影响药材的谱效关系数据库建设。此部分的谱图建设包括：DNA随机扩增多态性图谱(RAPD)、扩增限制性片段多态性图谱(AFLP)、简单重复序列间扩增图谱(ISSR)以及单核苷酸多态性图谱(SNP)。利用这些DNA检测图谱可以保证药材的来源种质，为后继的药品生产提供原料保障[5]。

4.2药材组分测定与药材有效部位的选择

优先选择按GAP生产管理生产的道地药材进行药材图谱建设，确定药材的采收期与用药部位，开展光谱、色谱、质谱三方面的组分测定工作，建立相应的化学组分谱图。光谱检测主要包括：紫外光谱、红外光谱、荧光光谱、拉曼光谱、X射线衍射光谱、元素光谱分析等。色谱检测包括：气相色谱、液相色谱、薄层色谱、毛细管电泳图谱、高效逆流色谱。质谱包括：高分辨质谱、多级质谱、与色谱串联的质谱等[5]。

化学组分谱图是药材指纹图谱的核心内容，可以分为原药材的化学组分谱图、中药饮片的化学组分谱图、复方制剂的化学组分谱图、药物代谢的化学组分谱图四部分。应从原药材生产、加工与制剂、机体利用与代谢的全过程确定药材的化学组分，确定药材的作用机制，建立药材的谱效关系。

为降低民族药材的谱效关系数据库建设难度，可以对民族药材进行分离提取，确定药材的有效部位后再利用化学组分谱图研究药物的代谢过程与作用机理。中药有效部位是指从中药中提取的一类或几类化学成分的混合体，其含量须达到总提取物的50 %以上，而且这一类或几类已知化学成分要被认为是有效成分[14]。中药有效部位由于既能体现中药多成分、多靶点、多途径发挥药效的特点，又能使药物有效成分更加富集，药理作用和临床疗效增强，以及利于质量控制水平提高等优势，近年来成为中药、天然药新药开发的重要方向[14]。

4.3药材指纹图谱与谱效关系数据库建设

基于单一靶点的药物实践已经证实人体是一个复杂的细胞信号网络体系，中药则通过多组分、多环节、多靶点作用达到调节机体平衡治疗疾病的目标，任何一种活性成分都不能反映中医用药所体现的整体疗效[1,3]。分离药物的有效部位能够降低图谱数据库建设难度，有利于提高指纹图谱的精度，但应避免片面追求功能组分的分离纯化而走入化学药品开发的道路。

药材指纹图谱建设工作必须借助于信息技术完成，需要适用于民族药材数据加工与数据挖掘的新算法，有效完成药材主成分分析(principle component analysis, PCA)和系统聚类分析(hierarchical clustering analysis, HCA)，并将多种图谱有机组合形成立体网络系统，同时利用信息技术将药材的指纹图谱与药材的疾病疗效有机结合起来，建立药物指纹图谱与“证候”疗效的谱效关系，逐步建设民族药物的谱效关系数据库[5,15]。

5展望(中西医结合与中西药结合)

医者讲究对症下药，中医(含民族医学)与西医对疾病形成机制理解不同，治疗用药策略也不同。西医是以人体科学与药物化学为基础进行对症施药，中医(含民族医学)是以人体系统的阴阳平衡理论为基础通过平衡调节进行辩证(候)施药。西药成分明确，能够通过分析检测技术确定具体药品(化学药品)中的各种物质的具体含量及其分子结构，能够确定化学药品在机体内的代谢过程。中药组成复杂，很难确定其中的全部物质种类与含量，不可能按西药模式实现全部中药组分在机体内的代谢过程检测。

中医与西医仅仅在疾病形成机制的理解上存在差异，但在药物与病症诊查技术方面不应有中西之分，吗啡、紫杉醇、青蒿素都是天然药物，分离提纯后使用就是西药(化学药物，部分被化学修饰后使用)，而直接利用原材料进行病症治疗就是民族药物。从天然药物的本质上看，中药与西药是可以结合的。在含有特定西药成分的中药复方中，通过增加或减少特定西药成分的对比处理，观察药物疗效变化，可能是有效建立民族药材的谱效关系的捷径。

参考文献：

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(责任编辑邹永红)

Construction Strategy of the Fingerprint of National Medicine

LIU Bao-quan, LI Chun-bin, QUAN Chun-shan, FAN Sheng-di, HU Wen-zhong

(School of life sciences, Dalian Minzu University, Dalian Liaoning 116605, China)

Abstract:Based on the fingerprints technology applied in Chinese Matera Medica(CMM), a research system of CMM fingerprints would be constructed, which included three parts: the biological fingerprints, chemical component fingerprints and functional fingerprints. The biological fingerprints were used to identify the genuine regional drug, chemical component fingerprints to determine the characteristics of the chemical molecules in drug, and the functional fingerprints to establish the relationship between the medical components and the effect of the treatment. The research of national medicine fingerprints is committed to the inheritance and development of traditional Chinese medicine.

Key words:national medicine; fingerprint; traditional Chinese medicine

收稿日期：2016-03-23；最后修回日期：2016-03-30

基金项目：中央高校基本科研业务费专项资金资助项目(DC201501020101,DC201502020201)。

作者简介：刘宝全(1972-),男,辽宁北票人,博士,副教授,主要从事药物载体开发与天然产物活性研究。通讯作者：胡文忠(1959-),男,吉林九台人，博士,教授,学校特聘教授，主要从事食品科学、功能食品开发、民族药物资源开发研究，E-mail:hwz@dlnu.edu.cn。

文章编号：2096-1383(2016)03-0203-04

中图分类号：R284.1

文献标志码：A