复发及难治多发性骨髓瘤的药物治疗

练诗梅

(大连医科大学附属大连市中心医院 血液科，辽宁 大连 116021)



复发及难治多发性骨髓瘤的药物治疗

练诗梅

(大连医科大学附属大连市中心医院 血液科，辽宁 大连 116021)

[摘要]多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种浆细胞恶性克隆增殖性疾病，几乎所有患者最终都会进入难治或复发阶段，因而仍为不可治愈的恶性血液病。新一代的免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体、去乙酰化酶抑制剂及信号通路抑制剂能够改善复发及难治MM的缓解率及生存期，但还需更加合理地联合传统药物、优化给药方式、提高生物相容性及降低造价成本。

[关键词]多发性骨髓瘤；复发；难治；药物治疗

[引用本文]练诗梅.复发及难治多发性骨髓瘤的药物治疗[J].大连医科大学学报，2016,38(3)：209-214.

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种起源于浆细胞的恶性增殖性疾病，骨髓瘤细胞产生并分泌的单克隆免疫球蛋白，浆细胞及骨髓间质细胞分泌的细胞因子，最终导致包括贫血、肾功能不全、高钙血症及骨痛在内的多发性骨髓瘤临床症状(CRAB)。MM是血液系统的第二大肿瘤，在北美洲、欧洲和亚洲(以色列除外)每年MM新发率分别约为3.5～4.5/10万人、2.5～3.5/10万人和0.5～2.0/10万人[1]。中国每年MM新发率低于1/10万人[2]。在传统药物时代，仅约5%的MM患者获得完全缓解(CR)，随着沙利度胺、硼替佐米、脂质体阿霉素等药物的出现，MM患者的CR率提高至30%～50%，生存时间显著延长，总体预后明显改善[3-5]，但MM仍是一种不可治愈的疾病，多数MM患者因骨髓瘤干细胞的残留、细胞微环境改变、抗凋亡通路激活、耐药基因的表达或克隆演变，最终成为难治或复发MM患者[6]。

复发与难治MM为两种不同的概念。复发MM指已经接受治疗并达到缓解的MM患者，病情再次反复，或指MM患者对挽救治疗有应答，无论是否接受维持治疗，疾病仍在进展。难治MM指MM患者对治疗无应答，或者在治疗中及治疗结束60 d内出现疾病反复[7-8]。本文针对复发及难治MM的药物治疗进行探讨。

1免疫调节剂

1.1沙利度胺

治疗复发及难治MM的免疫调节剂以小分子谷氨酸衍生物为代表，沙利度胺是较早应用的一种免疫调节药物，其通过免疫调节和抗血管新生作用诱导骨髓瘤细胞凋亡。研究证实，沙利度胺单药治疗能使30%的复发及难治MM患者获得部分缓解(PR)，中位生存期(OS)为14个月[9]。相对于沙利度胺单药治疗而言，沙利度胺和地塞米松联合治疗能使复发及难治MM的缓解率提高至47%，沙利度胺+地塞米松+环磷酰胺治疗方案能进一步提高缓解率至64%[10]。除此之外，沙利度胺联合美法仑+泼尼松、多柔比星脂质体(PLD)+长春新碱+地塞米松等治疗方案在复发及难治MM患者中取得较好疗效，尤以沙利度胺+ PLD+地塞米松方案使得复发及难治MM患者的总反应率达92%，完全反应率达30%[11]。

1.2来那度胺(lenalidomide)

来那度胺是沙利度胺的衍生物，相对于沙利度胺而言，邻苯二酰环上C4位的氨基使来那度胺的化学性质更加稳定，不良反应更小，但生物学活性相似。有研究采用来那度胺30 mg/d 单药治疗(第1天至第21天，间隔28 d为1个周期)，222例受试者中，PR及以上达26%，微小缓解占18%，中位疾病进展时间(TTP)为5.2个月，无进展生存(PFS)为4.9个月，OS为13.2个月[12]。随机Ⅲ期临床试验证实：来那度胺联合地塞米松组总缓解率及OS分别为60.6%和38个月，地塞米松联合安慰剂组总缓解率及OS仅为21.9%和31.6个月，来那度胺联合地塞米松治疗能明显提高复发及难治MM的疗效[13]。来那度胺联合PLD+长春新碱+地塞米松、环磷酰胺(CTX)+地塞米松等方案对治疗复发及难治MM也有一定疗效。

1.3泊马度胺(pomalidomide)

泊马度胺作为第三代免疫调节剂，可通过减少白细胞介素(IL-6和IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等细胞因子的表达[14-15]，通过正常化骨髓微环境中的RANKL/OPA比例[16]，及对P13K/Akt信号通路的干扰[14]等达到抗MM效应。临床试验证实：泊马度胺2 mg/d (第1天至第28天，间隔28 d为1个周期)联合地塞米松40 mg(第1天、第8天、第15天和第22天)方案，能够使63%的临床受试者得到不同程度的缓解，其中包括5%的CR、28%的非常好的部分缓解(VGPR)，30%的PR。在这60例受试者中，37%沙利度胺耐药患者得到缓解，40%来那度胺耐药患者得到缓解，60%硼替佐米耐药患者得到缓解。该临床试验中位PFS为11.6个月，且高危和标危患者PFS无统计学差异[17]。应用泊马度胺治疗来那度胺和硼替佐米耐药的MM患者发现，相对于2 mg/d的泊马度胺剂量，4 mg/d的泊马度胺治疗并无更好的临床疗效[18]。泊马度胺联合低剂量的地塞米松常作为挽救治疗方案，在复发及难治MM中展现出可控的毒副作用和较好的疗效[19]。同时也证实泊马度胺和来那度胺之间不存在交叉耐药。

2蛋白酶体抑制剂

2.1硼替佐米(pengtizuomi)

硼替佐米是第一个应用于治疗MM的二肽硼酸盐类似物，为可逆性蛋白酶抑制剂。于2003年5月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗复发及难治MM。有研究中193例可评估的复发及难治MM患者接受硼替佐米治疗，其中4%患者达CR，6%患者达VGPR，18%患者获得PR[20]。多个Ⅱ期临床试验表明，复发及难治MM采用硼替佐米单药治疗能显著提高有效率，延长生存期[20-21]。对于硼替佐米单药治疗效果欠佳的患者联合地塞米松治疗后，在SUMMIT和CREST临床实验中分别有18%和33%患者达缓解，这部分缓解患者中分别有46%和22%既往对地塞米松耐药[22]。该研究表明硼替佐米联合地塞米松方案，能使部分地塞米松或硼替佐米单药耐药患者获得缓解。实验证实，硼替佐米联合烷化剂和蒽环类药物可明显高治疗疗效，其中硼替佐米联合PLD方案在治疗复发及难治MM中存在存在协同作用，硼替佐米联合PLD使得复发及难治MM患者的VGPR和CR总和达27%，而硼替佐米单药治疗的VGPR和CR总和仅19%[23]。

2.2卡非佐米(carfilzomib)

卡非佐米是第二代不可逆蛋白酶体抑制剂，为环氧甲酮类似物，其所致的周围神经病变较硼替佐米明显减少。于2012年7月获FDA批准用于难治性MM。有研究发现在肾功能正常和不同程度肾功能损害的MM患者中，卡非佐米的药物清除率无统计学差异，即卡非佐米能够安全地应用于肾功能不全患者。一项Ⅱ期临床试验纳入81例复发及难治MM患者(之前曾接受包含硼替佐米、沙利度胺或来那度胺在内的2种及以上方案治疗)，给予受试者卡非佐米20 mg/m2(每周静脉注射2次，连续应用3周)，实验显示总缓解率(ORR)为17.3%，临床获益率(CBR)为27.2%，中位持续缓解期为13.8个月[8,24]。此外，在卡非佐米、来那度胺和地塞米松联合方案的Ⅰ期临床试验中，给予50例复发及难治MM患者卡非佐米(15～27 mg/m2)+来那度胺(10～25 mg/d, 第1天至第21天)+地塞米松(40 mg/周)，实验证实ORR患者为62.5%，CBR为75%，中位持续缓解期为11.8个月，中位PFS为10.2个月[25]。在接受过硼替佐米治疗的患者中，约有60%患者最终会产生耐药，诸多临床研究证实卡非佐米单药方案或联合方案在硼替佐米耐药的患者中仍有良好的疗效。

2.3Marizomib(NPI-0052)

Marizomib(NPI-0052)是一种强效全新的可逆蛋白酶体抑制剂，Marizomib的非肽类结构使其在水解酶中较硼替佐米稳定性更高，并于2014年经FDA批准获得孤儿药资格。体外实验证实，Marizomib对硼替佐米耐药的MM细胞株表现出很强的抑制活性，但对正常细胞的毒性较硼替佐米显著降低。在小鼠骨髓瘤皮下移植模型当中，Marizomib与来那度胺联合，表现出了显著的疗效，肿瘤体积显著减小[26]。有研究者进行了体内及体外实验，证实相对于Marizomib及泊马度胺单药治疗而言，Marizomib联合泊马度胺能够通过活化caspase-3和PARA等分子，下调c-myc、Cereblon和IRF4表达水平，从而抑制MM细胞增殖并促进凋亡[27]。

2.4Oprozomib(ONX 0921)

Oprozomib(ONX 0921)是一种选择性的、不可逆的环氧酮类口服蛋白酶体抑制剂。Vij R等[28]采用Oprozomib 150 mg/d作为起始剂量，此后每次增加30 mg，增至330 mg/d为止(方案1：Oprozomib 第1、2、8和第9天口服，间隔 14 d为1周期；方案2：Oprozomib 第1、2、3、4和第5天口服，间隔 14 d为1周期)。方案1患者中位治疗时间为21.3周，在 15例卡非佐米耐药患者中ORR可达33.3%，其中20%达VGPR，13.3%达PR。另外还有13.3%达MR，即CBR可达46.7%。方案2患者中位治疗时间为10.1周，在 19例卡非佐米耐药患者中ORR可达36.8%，其中5.2%达CR，10.5 %达VGPR，21.1 %达PR。另外还有5.2%达MR，即CBR可达42.1%。

3组蛋白去乙酰化酶抑制剂

3.1帕比司他(panobinostst)

帕比司他(panobinostst)是一种泛去乙酰化酶抑制剂的口服剂型，可加强组蛋白去乙酰化的作用，导致染色体松弛，激活转录机制，诱导细胞周期停滞，从而抑制MM细胞增殖,并通过应激作用导致MM细胞死亡。另一项纳入28例复发及难治MM患者的Ⅰ期临床试验显示，14例受试者达PR，其中4例受试者达CR[31]。另一项Ⅱ期临床试验分两个阶段完成，第一阶段每21天为一个治疗周期，治疗方案为：帕比司他 20 mg(每周3次口服，连续应用2周)+ 硼替佐米 1.3 mg/m2(每周2次，连续应用2周)+地塞米松 20 mg(硼替佐米应用当天和第2天口服)，临床获益的患者继续进入第二阶段。第二阶段持续6周，治疗方案为：帕比司他 20 mg(每周3次口服，第1、2、4和第5周)+ 硼替佐米 1.3 mg/m2(每周1次，第1、2、4和第5周)+地塞米松 20 mg(硼替佐米应用当天和第2天口服)。在第二阶段试验过程中，如出现疾病进展或无法耐受的副作用则终止试验。在这纳入研究的55例复发及难治MM患者中，有1例患者达CR，18例患者达PR，另外还有10例患者达轻微缓解(MR)，即意味着这些受试者中，ORR达34.5%，有52.5%临床获益。该研究中位PFS为5.4个月，中位OS为17.5个月。就其中19例达RP患者而言，中位PFS和中位OS分别为7.6个月和25.2个月[30-31]。

3.2伏林司他(vorinostst)

伏林司他(vorinostst)和帕比司他有相似的安全谱。相较于安慰剂联合硼替佐米治疗方案，伏林司他联合硼替佐米治疗方案能够将PFS从6.8个月延长至7.6个月，ORR从41%提高至56%。伏林司他联合硼替佐米治疗复发及难治MM的Ⅱ期临床试验，ORR达17%，其中1%达CR，4%达VGPR，12%达PR，中位OS为11个月，2年的OS为32%[32]。

4单克隆抗体

4.1依洛珠单抗(Elotuzumab)

Elotuzumab(依洛珠单抗)是一种作用于浆细胞表面糖蛋白CS1的单克隆抗体，其通过直接活化NK细胞并介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)发挥抗MM作用。Elotuzumab联合来那度胺和低剂量地塞米松治疗方案展现出良好的疗效。治疗方案：Elotuzumab 5～20 mg/kg静脉滴注(第1、8、15和22天，间隔28 d为1个周期，第1～2周期后，后续周期为第1天和第15天)+来那度胺25 mg口服(第1～12天)+地塞米松(40 mg口服，每周1次或28 mg口服+8 mg第1、8、15和22天，间隔28 d为1个周期)，如出现疾病进展或无法耐受的副作用则终止试验。结果显示，ORR为84%(采用10 mg/kg Elotuzumab受试者中ORR达92%，采用20 mg/kg Elotuzumab受试者中ORR达76%)，其中14%患者达CR，43%达VGPR,27%达PR，中位反应时间是1个月，中位PFS为29个月[33]。

4.2Daratumumab(DARA)

Daratumumab(DARA)是一种人源化CD38单抗，能够通过ADCC和补体依赖细胞毒作用(CDC)溶解杀伤CD38+MM细胞。在一项针对复发及难治MM的临床试验中，Daratumumab显示出较好的疗效，在纳入临床试验的32例受试者中，15.5%患者达PR，15.5%达MR[34]。另20例可评估的复发及难治MM患者中应用Daratumumab+来那度胺+地塞米松方案，ORR患者可达75%，其中15%达CR，30%达VGPR[35]。多种因素影响MM对Daratumumab的敏感性，其中CD38表达水平是重要的影响因素之一。已有体外实验证实，全反式维甲酸(ATRA)可使MM细胞系的CD38表达水平上调。Daratumumab联合ATRA治疗方案能否进一步提高对MM细胞杀伤效应，还需在临床试验中进一步予以证实。

4.3Lorvotuzumab(IMGN901)

Lorvotuzumab(IMGN901)是一种常见的CD56单抗，有研究证实Lorvotuzumab和来那度胺有协同作用。在Ⅰ期复发及难治MM的临床试验证实Lorvotuzumab具有良好的生物相容性，患者最大的耐受剂量为112 mg/m2。该研究还涉及Lorvotuzumab、来那度胺和地塞米松联合方案，在第一剂量水平，66.6%患者达VGPR，33.3%达PR[36]。

4.4其他单克隆抗体

其他单克隆抗体还包括：Dacetuzumab(SGN-40)是一种CD40单克隆抗体，可上调细胞毒受体，下调IL-6受体表达，Ⅰ期临床试验证实Dacetuzumab、来那度胺和地塞米松联合方案可使39%患者达PR[37]。BT062是一种抗体耦连制剂，由D138单抗和美登素衍生物组成，体外和体内实验均证实BT062呈现出抗MM活性。在一项BT062、来那度胺和地塞米松联合临床试验方案中，36例复发及难治MM受试者中，ORR达78%，其中8.3%达CR，27.8%达VGPR，41.7%达PR，5.6%达MR[38]。

5信号通路抑制剂

5.1依鲁替尼(Ibrutinib、PCI-32765)

依鲁替尼(Ibrutinib、PCI-32765)是口服靶向制剂，对B细胞信号通路的必需酶Bruton酪氨酸激酶(BTK)具有高选择性及有效性，其在体内特异且不可逆地抑制BTK，从而抑制肿瘤细胞迁移。还有研究证实依鲁替尼可以抑制破骨细胞活性及肿瘤生长因子的释放。Ⅱ期临床试验中，试验组采用依鲁替尼840 mg口服(1次/d)+地塞米松40 mg(1次/周)方案治疗，对照组采用单药依鲁替尼840 mg口服(1次/d)，每4周按照IMWG标准评估，结果显示，试验组CBR达25%，其中5%达PR，20%达MR[39]。此研究表明依鲁替尼联合地塞米松可提高依鲁替尼单药治疗的疗效。目前依鲁替尼联合卡非佐米的临床试验尚在进行中。

5.2哌立福新(perifosine)

哌立福新(perifosine)是一种合成的蛋白激酶抑制剂，能够抑制AKT的活性。AKT信号通路在MM细胞的生存上发挥着重要的作用，研究显示，哌立福新通过抑制AKT 的活性控制众多AKT下游信号的传递,从而抑制了肿瘤细胞的增殖。纳入了84例复发及难治MM患者的临床试验中，73%患者对硼替佐米耐药，51%为硼替佐米和地塞米松耐药，如受试者处于疾病进展期则加用低剂量地塞米松。在73位可评估受试者中，ORR为22%，其中4%达CR，18%达PR。对硼替佐米耐药受试者ORR为13%，其中2%达CR，11%达PR，中位PFS是6个月，中位OS是25个月[40]。

6其他治疗复发及难治MM药物

6.1TH-302

TH-302是低氧激活型硝基咪唑前体药物，试验已经证实TH-302联合硼替佐米能增强抗MM治疗疗效。Jacob等[41]的一项临床试验纳入24例复发及难治MM患者，受试者前期曾接受包含TH-302方案在内的联合治疗方案，结果ORR达18%，CBR达29%，10例受试者出现了18种包括蜂窝组织炎和肺炎在内的严重不良反应，目前TH-302在联合治疗中的最大耐受剂量仍在完善中。

6.2Olaptesed pegol

Olaptesed pegol 是一种经修饰的寡核苷酸类药物，它可靶向作用于趋化因子 CXCL12/SDF-1，阻止其与受体CXCR4和CXCR7相互作用。前期试验已证实Olaptesed pegol和硼替佐米存在协同作用。对28例复发及难治MM患者给予Olaptesed pegol(1、2、4 mg/kg 的将分别对应第1、2、3周期，4～8周期中为4 mg/kg)+硼替佐米1.3 mg/m2(第1、4、8和第11天)+地塞米松20 mg (硼替佐米使用当天和第2天口服)，Olaptesed pegol在应用硼替佐米前1 h静脉滴注，并按照IMWG标准评估疗效。结果显示在26例可评估受试者中ORR达73%，其中7.7%为CR，23.1%为VGPR，42.3%为PR，7.7%为MR，中位PFS为6.5个月。在这26例受试者中，15例受试者在1～4个疗程后M蛋白减少>50%[42]。

新一代的免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体、去乙酰化酶抑制剂及信号通路抑制剂能够改善复发及难治MM的缓解率及生存期，但还需更加合理地联合传统药物、优化给药方式、提高生物相容性及降低造价成本。

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作者简介:练诗梅(1963-)，女，辽宁大连人，教授。研究方向：血液病的临床诊治与相关基础研究。E-mail:Lian_shi_mei@dl.cn

doi:专家述评10.11724/jdmu.2016.03.01

[中图分类号]R979.1

[文献标志码]A

文章编号：1671-7295(2016)03-0209-06

(收稿日期：2016-05-10；修回日期：2016-06-02)

Drug treatment of relapsed and refractory multipe myeloma

LIAN Shi-mei

(DepartmentofHematology,DalianMunicipalCentralHospital,Dalian116021,China)

[Abstract]Multiple myeloma (MM) is a cloning proliferation of plasma cell disease, which is still one of incurable malignant hematological diseases. Almost all the MM patients will eventually enter the stage of refractory or relapse, A new generation of immune modulators, protease inhibitors, monoclonal antibodies, to acetylation enzyme inhibitors and signaling pathway inhibitor can further improve recurrent and refractory MM remission rate and survival period, but now many of the new drugs still need more reasonable combination of traditional medicines, optimizing the dosing mode, improving the biocompatibility and reduce cost.

[Key words]multiple myeloma； relapse； refractory； drug therapy