TACE联合核苷(酸)类似物抗病毒治疗乙肝相关性肝癌的疗效观察

徐　勇，冯继红

(1.湖北省通城县人民医院 感染科，湖北 咸宁 437400；2.大连医科大学附属第二医院 感染科，辽宁 大连 116027)



TACE联合核苷(酸)类似物抗病毒治疗乙肝相关性肝癌的疗效观察

徐勇1，冯继红2

(1.湖北省通城县人民医院 感染科，湖北 咸宁 437400；2.大连医科大学附属第二医院 感染科，辽宁 大连 116027)

[摘要]目的观察经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)联合核苷(酸)类似物(nucleos(t)ide, NAs)抗病毒治疗乙肝相关性肝癌的临床效果。方法2010年2月至2015年1月大连医科大学附属第二医院确诊为乙肝相关性肝癌且行TACE术患者共181例，经过筛选后将最终的107例患者分为两组：治疗组(TACE联合抗病毒组)57例；对照组(TACE组)50例。术后随访12个月，每3个月1次，比较两组乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)再激活发生率、乙肝病毒DNA定量(HBV DNA)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)的变化。结果治疗组最终47例、对照组最终43例患者完成12个月的随访。两组治疗后3个月、6个月，患者的ALT、AST、TBIL变化均无明显差异(P>0.05)，治疗后12个月，两组患者的ALT、AST、TBIL差异有显著性意义(P<0.05)。HBV DNA转阴率在3个月、6个月、12个月治疗组分别为 17.02%、38.30%、42.55%，对照组分别为4.65%、13.95%、13.95%。治疗后3个月，两组患者的HBV DNA转阴率差异无显著性意义(P>0.05)，在6个月、12个月时，两组患者的HBV DNA转阴率差异有显著性意义(P<0.05)。在随访的12个月中，对照组有15例发生乙肝病毒激活，治疗组有4例发生乙肝病毒激活，HBV激活率在两组间差异有显著性意义(P<0.05)。 结论TACE可以导致HBV的激活，NAs可以抑制HBV复制。TACE联合NAs抗病毒治疗可以提高乙肝相关性肝癌患者的临床治疗效果，改善患者的肝功能。

[关键词]经导管肝动脉化疗栓塞；核苷(酸)类似物；乙肝相关性肝癌

[引用本文]徐勇，冯继红.TACE联合核苷(酸)类似物抗病毒治疗乙肝相关性肝癌的疗效观察[J].大连医科大学学报，2016,38(3)：264-268.

肝癌在全世界范围是很常见的疾病，特别是在亚洲，HBV的高感染率导致了肝癌的高发，严重危害人类健康。目前很多研究证明患者血清中高HBV-DNA水平与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的发生之间有着密切的关系[1]，约90%的肝癌患者均有HBV感染，在慢性乙肝患者病情发展的任何阶段都有发展为肝癌的风险。治疗肝癌有很多方法，如：肝移植、放疗、介入治疗、生物治疗、化疗、射频消融疗法等，根治性手术切除在目前仍被多数学者推荐为早期肝癌首选方案。由于HCC恶性程度一般较高，病情进展迅速，早期症状比较隐匿，很多患者就诊时已经属于中晚期，不适宜手术治疗，经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)则为此类患者的治疗首选[2]。虽然TACE不是系统性化疗，但TACE也有引起乙肝病毒激活的风险，其作用机制目前还不十分清楚。既往研究表明，对于手术切除的乙肝相关性肝癌患者，用NAs进行预防性抗病毒治疗是非常必要的，但对于接受TACE治疗的患者是否应该进行预防性抗病毒治疗还没有形成定论[3]。本研究拟观察在HBV相关的肝癌患者中，对于不能手术切除的患者，TACE和NAs抗病毒联合治疗与单纯TACE相比是否可以降低HBV的激活、改善患者的生存质量。

1资料与方法

1.1病例选择

收集2010年2月至2015年1月大连医科大学附属第二医院乙肝相关性肝癌且行TACE术的181例患者的临床资料。原发性肝癌诊断标准依照2001年全国肝癌学术会议的《原发性肝癌诊断标准》。所有患者均为确诊原发性肝癌、且不能手术切除的中晚期患者或拒绝手术的患者。经过筛选后有107例患者入选，男84例，女23例，分为治疗组(TACE联合NAs抗病毒治疗)57例,对照组(单独TACE治疗)50例。纳入标准：(1)乙型肝炎表面抗原(hepatitis B virus surface antigen, HBsAg)和/或HBV-DNA阳性的患者；(2)符合原发性肝癌诊断标准；(3)TACE前未行抗病毒治疗(NAs或干扰素)、全身化疗、手术等治疗。排除标准：(1)TACE前接受全身化疗、抗病毒、手术等患者，TACE术后再行肝癌根治术等；(2)严重的肾功能障碍及凝血机制障碍等其它TACE禁忌证者；(3)合并甲型、丙型、戊型病毒性肝炎感染，合并柯萨奇病毒、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒等感染以及合并人类免疫缺陷病毒感染的患者；(4)酒精性肝病、药物性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪性肝炎、遗传代谢性肝病及其他肝病。所有研究患者均通过大连医科大学附属第二医院伦理委员的批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2治疗方法

TACE治疗：根据国家癌症中心的协议，采用Seldinger法，经股动脉穿刺，将导管选择性插入肿瘤供血动脉后进行动脉造影，然后经导管缓慢灌注栓塞药物、化疗药物。本研究采取的化疗及栓塞药物有：托烷司琼、奥沙利铂、吡柔比星、羟喜树碱、碘化油乳剂。所有患者常规给予保肝治疗，部分患者根据病情可重复进行上述TACE治疗。抗病毒治疗： TACE术前即开始口服NAs，包括恩替卡韦(Entecavir, ETV)、拉米夫定(Lamivudine，LAM)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil, ADV)、替比夫定(telbivudine, LdT)，根据患者的病情、经济情况及合并症等选择合适的NAs药物，并坚持服用。若出现耐药等情况，根据2010年《慢性乙型肝炎防治指南》调整治疗方案。治疗组患者TACE术前1周开始抗病毒治疗，NAs药物剂量都为标准用量，其中LAM 28例(100 mg/d)，2例发生耐药，加用ADV(10 mg/d)；ADV 4例(10 mg/d)；ETV 14例(0.5 mg/d )；联合治疗(LAM 100 mg/d+ADV 10 mg/d)1例。对照组患者没有接受NAs抗病毒治疗(因患者家属不同意或其它客观因素未采用抗病毒治疗)。

1.3观察指标

比较两组TACE术前、治疗后3个月、6个月、12个月肝功能(主要包括ALT、AST、TBIL)、AFP、HBV-DNA定量、HBV DNA转阴率等。

以HBV DNA水平升高10倍或以上(超过1个log值)，或者HBV DNA水平绝对值超过109copies/mL或者血清HBV DNA从阴性转为阳性者或原HBsAg(-)者连续两次检测出HBsAg(+)，即为激活。

1.4统计学方法

2结果

2.1患者基线水平比较

治疗组中，5例患者于治疗后1年内失访，2例患者因不规则抗病毒治疗被剔除，3例患者死亡，最终47例患者完成12个月的随访。对照组中，有2例患者在治疗后1年内失访，5例患者死亡，最终有43例患者完成12个月的随访。两组患者在年龄、性别、AFP、ALT、AST、HBeAg阳性、TBIL、肿瘤大小、肝硬化(是/否)、HBV-DNA组间比较，差异无显著性意义(P>0.05)。见表1。

表1　患者基线水平基本特征

2.2血清HBV激活率比较

两组患者12个月内HBV激活共19例，3个月激活9例，6个月激活7例，12个月激活3例，12个月内总激活率21.11%。其中对照组34.88%，治疗组6.38%)，两组间比较，差异有显著性意义(χ2=9.378，P= 0.002)。见表2。

表2　两组患者术后12个月内HBV再激活率比较

2.3患者治疗前后肝功能(ALT、AST、TBIL)和HBV DNA转阴率的比较

TACE术后，两组ALT、AST、TBIL在3个月、6个月比较，差异无显著性意义(P>0.05)。12个月时治疗组ALT、AST、TBIL较对照组明显下降(P<0.05)。

HBV DNA转阴率治疗3个月时两组比较，差异无显著性意义(χ2=2.339,P=0.126)，但在6个月、12个月时，差异有显著性意义(χ2=6.805，P=0.009、 χ2=8.941，P=0.003)。见表3。

表3　两组患者肝功能和HBV DNA转阴率的比较

3讨论

肝癌是世界最常见的恶性肿瘤之一，其高复发率仍是目前较为棘手的医疗难题。TACE在晚期肝癌的临床治疗中应用越来越广泛，并取得了较好疗效。肝癌相对于其它肿瘤，HBV感染率更高，HBV激活问题也更受临床研究者的关注。有部分研究表明，TACE对乙肝病毒激活的风险很小，血清HBV DNA载量在TACE术前和术后并没有明显的变化，肝功能也没有明显的损伤[4-5]。但更多的研究则证明，类似于恶性肿瘤的全身化疗，TACE可以导致HBV激活[6-10]。本研究中两组患者12个月内HBV总激活率为21.11%(对照组34.88%，治疗组6.38%)，这与李太平[9]、林钏[10]的研究成果一致，支持TACE可以导致HBV激活的观点。

HBV激活的机制目前还不明确，HBV激活的因素较为复杂，其中免疫抑制很大程度上导致了乙肝病毒的激活。由于TACE是一种局部化疗的治疗方法，理论上对全身免疫系统的影响有限，化疗药物对HBV激活的影响可能基于TACE术后动静脉短路的程度，从而影响患者全身的免疫功能。研究表明对于乙肝相关性肝癌的患者，血清HBV DNA的高载量是病情发展和HCC复发一个主要的危险因素[1]。乙肝病毒的激活加快了乙肝病毒的复制速度，从而使肝功能受损，导致病情的复发。对于携带乙肝病毒的肝癌患者，接受任何免疫抑制治疗，甚至包括肝脏切除术，预防性抗病毒治疗被认为是必要的[11]。大多数的研究表明，在乙肝相关性肝癌的患者中，手术切除术后和肝移植术后使用抗病毒的药物可以抑制病毒复制，延长生存时间[12-13]。这个也适用于接受TACE术的患者，NAs抗病毒治疗诱导缓解活动性肝炎，改善肝功能，本研究也发现乙肝病毒激活影响患者的病情恢复。本研究中治疗组ALT、AST、TBIL在12个月时较对照组有明显下降(P<0.05)，表明NAs抗病毒治疗可以改善肝功能。在抗HBV DNA的治疗效果方面，治疗组治疗后的6个月、12个月较对照组明显下降(P<0.05)，表明在TACE治疗过程中，预防性使用NAs抗病毒可明显降低患者血清HBV DNA水平，预防HBV激活。还发现随着抗病毒时间的延长，治疗组患者的HBV DNA转阴率有递增趋势，在12个月时治疗组的47例患者中有22例(42.55%)HBV DNA变为阴性，而在对照组中的43例患者中有6例(13.95%)HBV DNA变为阴性，对照组第6个月和第12个月时HBV DNA转阴率要低于治疗组(P<0.05)，说明NAs抗病毒在TACE术治疗中有明显的效果。结果和黄荣华[8]、张翠芳等[14]的报道一致，抗病毒治疗会抑制乙肝病毒复制，延迟乙肝相关性肝癌病程的进展。在本研究中患者选择最多的NAs仍是LAM，原因可能是在那些不能切除的肝癌患者，预期生存时间不是很长，且拉米夫定起效快和价格的优势，所以LAM可能仍是癌症患者抗病毒药物的常用选择之一。目前越来越多的NAs用于临床治疗，ETV由于其低的耐药率越来越普遍应用于临床。目前欧洲指南指出，在所有的预防抗病毒药物中，ETV因为其高耐药屏障及强大的抗病毒效果作为首选推荐[11]。

本研究通过与单用TACE治疗相比，TACE联合NAs抗病毒有更好的治疗效果，显示了TACE有导致HBV激活的风险。NAs预防性的应用，可降低HBV激活的风险，抑制HBV的复制、降低HBV DNA水平，增加HBV DNA转阴率，并改善患者肝功能减缓疾病进展，因此乙肝相关性肝癌在TACE治疗中预防性抗病毒治疗是有必要的。

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[9] 李太平. 行肝动脉化疗栓塞术后HBV DNA阴性乙肝相关性肝癌患者抗病毒治疗的临床意义[J]. 肝脏, 2015, 20(1): 57-59.

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作者简介：徐 勇(1983-)，男，湖北通城人，主治医师。E-mail：165562807@qq.com 通信作者：冯继红，教授，主任医师。E-mail：fengjh63@126.com

doi:论著10.11724/jdmu.2016.03.12

[中图分类号]R512.6+2

[文献标志码]A

文章编号：1671-7295(2016)03-0264-05

(收稿日期：2015-11-16；修回日期：2016-05-20)

Effect of combined antiviral therapy of TACE and nucleos(t)ide analogues on HBV-related liver cancer

XU Yong1, FENG Ji-hong2

(1.DepartmentofInfectiousDiseases,TongchengPeople'sHospital,Xianning437400,China; 2.DepartmentofInfectiousDiseases,theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116027,China)

[Abstract]Objective To study the clinical effect of transcatheter arterial chemoembolization (transcatheter arterial chemoembolization, TACE) combined with nucleos (t) ide analogs (nucleos (t) ide, NAs) against hepatitis B virus-related liver cancer. Methods Totally 181 cases, who were diagnosed with HBV-related liver cancer and underwent TACE between February 2010 and January 2015 in the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University, were retrospectively reviewed. After screening, 107 patients were finally enrolled in the study and divided into two groups: the treatment group (TACE combined with anti-virus group, n=47) and the control group (TACE group, n=43). Postoperative follow-up was performed once every three months. HBV (hepatitis B virus, HBV) reactivation incidence, HBV DNA quantification (HBV DNA), alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST)，and total bilirubin(TBIL) changes were compared between the two groups. Results There were no significant differences (P>0.05) in ALT, AST, and TBIL changes between the two groups after treatment for 3 months and 6 months. The values became statistically significant (P< 0.05) at 12 months after treatment between the groups. Treated HBV-DNA negative rate in 3 months, 6 months, 12 months were 17.02%, 38.30%, 42.55% in the treatment group, and 4.65%, 13.95%, 13.95% in the control group, respectively. The HBV-DNA negative rate were not statistically significant (P>0.05) between the two groups at 3 months after treatment, but were significant different (P<0.05) at 6 months and 12 months after treatment. In the 12 months of follow-up, the control group had 15 cases of hepatitis B virus activation and the treatment group had 4 cases; HBV activation rates between the two groups were statistically significant (P<0.05). Conclusion Conventional TACE can lead to the activation of HBV, NAs can inhibit HBV replication. Combined therapy of conventional TACE and NAs antiviral in the treatment of patients with hepatitis B related liver cancer, can improve the effect of clinical treatment and liver function of patients.

[Key words]transcatheter arterial chemoembolization；nucleos(t)ide analogues；hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma