RUNX1基因与肿瘤关系的研究进展

李 娜，李 勇，巩 平

(石河子大学医学院第一附属医院 肿瘤内科，新疆 石河子 832006)

综 述 doi:10.11724/jdmu.2016.06.20

RUNX1基因与肿瘤关系的研究进展

李 娜，李 勇，巩 平

(石河子大学医学院第一附属医院 肿瘤内科，新疆 石河子 832006)

RUNX1(Runt-related transcription factor 1)是RUNX转录因子家族成员之一，定位于21q22，包含138个氨基酸Runt同源功能区，研究发现RUNX1在肝癌、胃癌中发挥抑癌作用，而在非小细胞肺癌、子宫内膜癌中发挥促癌作用，在不同亚型的乳腺癌中发挥抑癌或促癌作用。而RUNX1作为重要的转录因子，主要通过直接或间接调控TGFβ、Wnt、BMP等信号转导通路发挥作用。

RUNX1；肿瘤；TGFβ；Wnt

RUNX1(Runt-related transcription factor 1)是RUNX转录因子家族(包括RUNX1、RUNX2和RUNX3)的成员之一，在细胞谱系分化方向的决定、正常造血细胞的形成和干细胞增殖中均发挥重要作用[1-2]。RUNX1最早被认识，在髓系白血病中发挥抑癌作用，在骨髓异常增生和非遗传性急性粒细胞白血病患者中失活。因此RUNX1在调节血细胞生成方面的作用一直被关注。众多研究显示RUNX1参与髓系细胞、B细胞和T细胞的分化，因此当RUNX1功能缺失时，血液细胞分化受损，进而发生白血病[1]，但近年来一些研究发现RUNX1能够促进白血病细胞增殖，提示RUNX1在不同血液系统肿瘤中发挥不同的作用[3-5]。随着研究的深入，研究者发现RUNX1不仅与血液系统肿瘤相关，在实体肿瘤中也发挥重要的作用[6-8]。目前已有很多报道显示，RUNX1在不同实体肿瘤中发挥激活或抑制调控肿瘤细胞生长、存活和分化的作用，调控肿瘤相关基因。本文对RUNX1的生物学功能及其在实体肿瘤中的作用进行综述。

1 RUNX1的生物结构和生物功能

RUNX1定位于21q22，包含138个氨基酸Runt同源功能区[9]。RUNX1最早由Miyoshi研究组1991年在急性髓性白血病(Acute Myeloid Leukemia)患者的白血病细胞中克隆得到，因此命名为AML1。之后在1995年，Miyoshi等发现RUNX1有异构体，分别命名为AML1b (453个氨基酸)和AML1c (480个氨基酸)，而最初发现250个氨基酸的异构体则称为AML1a。这3个异构体都含有相同的结构，Runt结构域。RUNX1基因共有9个外显子，其中第3，4和5外显子编码Runt结构域。

2 RUNX1与肿瘤的关系

2.1 RUNX1与肝细胞肝癌的关系

肝细胞肝癌(HCC)是世界范围内常见的恶性肿瘤之一。流行病学研究显示HBV或HCV感染或长期摄入含黄曲霉素的食物是HCC发生的主要病因。近年的分子遗传学研究显示，HCC的发生涉及多个原癌基因和抑癌基因的改变，但目前分子机制尚不清楚。Miyagawa等[10]运用RT-PCR方法检测了35例HCC和其配对的癌旁正常组织及肝硬化组织中RUNX1的表达情况，结果显示RUNX1在HCC组织中的相对表达量远远低于癌旁正常组织和癌旁肝硬化组织，P<0.05。FISH检测结果显示RUNX1在HCC组织中的基因拷贝数并没有改变。Lu等[11]采用Illumina TruSeq技术对12对HCC患者癌组织及配对癌旁正常组织的外显子区域的372基因进行测序，结果发现在癌组织中TP53和RUNX1的突变率最高。其中RUNX1的突变主要发生在外显子1，3和6，主要是发生缺失突变。Lu等研究发现在HCC中有3种类型RUNX1的突变，上述研究提示RUNX1在HCC的形成中可能发挥抑癌作用，具体作用机制需进一步深入研究。

2.2 RUNX1与胃癌的关系

Sakakura等[12]通过Northern blot和原位杂交检测发现RUNX1在胃黏膜细胞中表达。随后又检测了9种胃癌细胞系中RUNX1的表达，结果显示RUNX1在MKN45、SNU1、SNU5、SNU719、KATO-III和GT3TKB等胃癌细胞系中均低表达。并运用RT-PCR检测56例胃癌组织及配对的癌旁正常组织中RUNX1的表达，结果胃癌组织中RUNX1的相对表达低于癌旁正常组织，P<0.01。并且在56例患者中有62%的患者RUNX1不表达或水平降低，同时分期越晚，RUNX1的表达水平越低。并且在Sakakura等的研究中还发现RUNX1在正常胃黏膜的表达远远高于正常肠黏膜的表达，因此推测RUNX1在胃黏膜的分化和形成中发挥重要作用，而RUNX1的缺失在胃癌的发生、发展中发挥一定的作用。Usui等[13]运用激光捕获显微解剖(laser-captured micro-dissection，LCM)的方法检测胃癌组织和胃正常黏膜中RUNX1的表达并且进行RUNX1突变分析，结果显示在胃癌细胞和胃癌组织中，RUNX1表达水平降低或不表达，但未见基因突变。本团队在针对miR-215在胃癌发生发展中作用的研究中发现，RUNX1是miR-215的靶基因之一。RUNX1在胃癌组织中低表达，与miR-215在胃癌组织中的表达呈负相关。miR-215可促进胃癌的增殖、侵袭和迁移，而上调RUNX1在胃癌细胞系中的表达，可逆转miR-215对胃癌细胞的增殖、侵袭、迁移作用，说明RUNX1在胃癌中发挥抑癌作用[14]。Zhuang等[15]发现H19/miR-675/RUNX1在胃癌的增殖中发挥重要的作用。miR-675通过抑制RUNX1促进胃癌细胞增殖，通过RUNX1恢复实验发现，RUNX1可抑制miR-675对胃癌细胞的增殖作用。Liu等[16]在Zhuang等的研究基础上发现H19/miR-675/RUNX1不仅对胃癌细胞增殖有作用，同时可增强胃癌细胞的侵袭能力。并在该研究中发现RUNX1的上调可使H19/miR-675作用消减，从而抑制Akt/mTOR信号通路的活性。通过上述研究结果提示RUNX1在胃癌中发挥抑癌作用。

2.3 RUNX1与乳腺癌的关系

乳腺癌根据基因表达不同可分为不同亚型：Luminal A，Luminal B，Her-2阳性和基底细胞型。Banerji等[17]对乳腺癌患者进行全基因组和外显子测序，发现RUNX1在激素阳性乳腺癌中有突变，主要是点突变、移码突变和缺失。Van等[18]发现在人类乳腺癌细胞中RUNX1发生错义突变将直接破坏DNA结合带或间接扰乱整个Runt的功能或扰乱与CBFβ的结合。该研究还证实RUNX1的功能缺失对ER阳性的乳腺上皮细胞造成损伤，使ER阳性细胞数量减少。同时RUNX1的缺失可伴有Trp53或Rb1的功能缺失，从而促使RUNX1突变的ER阳性细胞发展为ER阳性的乳腺癌细胞。

Ferrari等[19]制备了483例乳腺浸润性导管癌患者的组织芯片，采用免疫组织化学法检测RUNX1的表达，RUNX1的阳性率为75.77%(366/483)，亚组分析发现RUNX1与ER、Her2表达水平无关，与PR的状态和肿瘤组织中淋巴细胞、巨噬细胞浸润相关。PR阳性的患者，RUNX1的阳性表达率为47.0%，PR阴性患者的RUNX1阳性率为35.9%(P=0.03)。进一步分析不同ER、PR、Her2表达及RUNX1的表达对乳腺癌复发率和生存期的影响，结果显示：三阴性乳腺癌患者中RUNX1表达阳性的患者相对于RUNX1阴性患者的疾病无复发时间和生存时间均缩短(P=0.046和P=0.022)。众所周知，三阴性乳腺癌缺乏有效的预后和疗效预测指标，该研究提示RUNX1可能成为三阴性乳腺癌的预后及疗效评价指标。

有研究发现RUNX1蛋白在乳腺癌细胞中低表达主要是由于内含子缺失引起的，RUNX1突变类型与乳腺癌亚型相关，与Wang等[6]的研究结果一致。Wang等检测发现RUNX1在乳腺上皮细胞中高表达，RUNX1在乳腺癌细胞MCF10A和低分化乳腺癌中低表达，下调RUNX1在乳腺上皮细胞中的表达，则细胞会发生异常增殖和分化。

因此，RUNX1可能在ER阳性乳腺癌中发挥抑癌作用，而在三阴性乳腺癌中发挥促癌作用，而目前具体作用机制尚不清楚，需要进一步深入研究。

2.4 RUNX1与非小细胞肺癌(NSCLC)的关系

目前NSCLC根据基因突变情况分为不同的分子亚型，根据不同分子亚型可选择不同的生物靶向治疗。表皮生长因子受体(EGFR)突变的晚期NSCLC患者首选治疗为吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼[20]。间变性淋巴瘤激酶(ALK)和ROS1基因重排的晚期患者使用ALK、ROS1小分子抑制剂治疗，有效率有所提高[21-22]。尽管有这些针对性靶向治疗，但仍只有部分患者受益，因此需要寻找更多的分子亚型和作用靶点。Hao等[23]对23例NSCLC手术组织标本进行全外显子深度测序，发现RUNX1基因在NSCLC组织中的缺失突变率达13%。Ishikawa等[24]检测了104例IA期NSCLC术后组织标本，发现一个新的嵌合转录因子RUNX1-GLRX5，分析结果显示RUNX1-GLRX5表达阳性的患者术后复发率低于RUNX1-GLRX5表达阴性者，提示RUNX1-GLRX5可作为IA期NSCLC术后制定诊疗计划的指标。但RUNX1和GLRX5与IA期患者术后复发无相关关系。

但也有研究表明RUNX1在非小细胞肺癌中发挥癌基因作用。Wang等[25]运用RT-PCR方法检测NSCLC组织中miR-101和其靶基因RUNX1的表达，结果发现RUNX1在NSCLC组织中高表达，与miR-101表达呈负相关。体外实验证实，RUNX1表达下调，则NSCLC细胞中miR-101的化疗增敏作用增强，反之，RUNX1表达上调，miR-101的化疗增敏作用消失，同时RUNX1可促进NSCLC细胞的侵袭，提示RUNX1在NSCLC中发挥促癌作用。

2.5 RUNX1与子宫内膜癌的关系

子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤，远处转移是其主要致死原因。根据雌激素表达情况可分为激素依赖型子宫内膜癌(EEC)和非激素依赖型子宫内膜癌(NEEC)。Planaguma等[26]采用cDNA阵列杂交的方法检测EEC与正常子宫内膜黏膜中差异表达的基因，发现RUNX1在子宫内膜癌组织中明显上调，提示RUNX1在EEC中可能发挥促癌作用。同时RT-PCR也证实RUNX1在EEC中上调，并且与侵犯子宫肌层的深度呈正相关；组织芯片免疫组织化学的结果提示RUNX1表达水平从正常子宫黏膜到简单或复杂性增生直至发生癌变的演进过程中逐渐上调。Planaguma等[26]的研究提示RUNX1可能在子宫内膜癌肌层浸润相关的早期致癌因素中发挥作用。Doll等[27]在子宫内膜癌细胞HEC1A细胞中过表达RUNX1，建立小鼠原位移植瘤模型，结果显示RUNX1过表达组发生肺部微转移，提示RUNX1在子宫内膜癌远处转移过程中发挥促癌作用。

Alonso等[28]通过EpCAM阳性标记免疫磁珠的方法富集子宫内膜癌患者外周血循环肿瘤细胞(CTCs)，提取CTCs RNA，运用RT-PCR方法检测分析与子宫内膜癌发生、发展相关的癌基因、抑癌基因及相关信号通路，结果发现CTCs中，RUNX1高表达，并且分期越晚，RUNX1表达水平越高，与组织学表达一致。

3 RUNX1重要信号通路

3.1 TGFβ信号转导通路

在正常组织，TGFβ信号通路可通过调节细胞增殖、分化、迁移和凋亡等在组织和器官的发生和形成中发挥重要作用[29]，在肿瘤组织中TGFβ信号通路的异常参与肿瘤的转移和血管生成。TGFβ信号通路是一个包含众多成员的多功能细胞因子大家族，根据不同配体分子激活的下游信号通路，可分为TGF-β/Activin/Nodal和BMP/GDF/MIS两个亚家族通路。RUNX蛋白是TGFβ信号通路的关键调控子。如RUNX1协同FOXO3A(forkhead box protein O3)可诱导BIM在肝癌中的转录，提示RUNX1在特定的肿瘤组织中通过调控TGFβ信号通路抑制肿瘤进展。

3.2 Wnt信号通路

Wnt信号通路是具有多环节、多作用位点的开放通路，分成3种亚信号通路：经典Wnt信号通路、非经典Wnt/PCP信号通路和非经典Wnt/Ca2+通路[30]。经典Wnt信号通路主要是Wnt配体与Frizzled受体和辅助受体LRP5/6(低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6)的结合通过β-catenin在胞浆内累积并发生核内转运激活下游细胞内信号转导通路[31-32]。非经典Wnt/PCP信号通路中，Wnt各种配体与Frizzled受体结合，激活小GTP酶如RhoA、RAC、Cdc42，从而招募和激活下游散乱蛋白。非经典Wnt/Ca2+通路：Wnt相关配体与Frizzled受体、RYK或ROR等可选择受体在胞外区结合，激活G蛋白和散乱蛋白，从而激活PLC(磷脂酶C)，PLC水解膜磷脂，生成第二信使DAG(二脂酰甘油)和IP3(三磷酸肌醇)。IP3可催化胞内Ca2+通道开发，活化下游信号通路，增强细胞的迁移能力等。

Wnt信号通路可与不同的信号通路发生交叉作用，参与调控干细胞的分化和体细胞的增殖、迁移、凋亡等。肿瘤干细胞被认为是肿瘤复发和肿瘤多药耐药的主要原因。异常的Wnt信号通过影响肿瘤干细胞，在多种肿瘤的起始、维持和发展中发挥重要作用。

其中RUNX1是Wnt信号通路下游靶基因之一。Wnt4和RUNX1相互依赖表达，Wnt4可通过靶向调控RUNX1的表达促进早期胚胎卵巢的形成。Tcf-1是Wnt信号通路另一下游靶基因。Naillat等[33]研究发现在RUNX1缺乏的卵巢组织中，Wnt-4的表达降低；当Wnt4功能缺失时，RUNX1的表达亦下调。同时RUNX1上有Tcf-1和Sf-1的结合位点，Tcf-1和Sf-1的功能受Wnt4/RUNX1的调控。Wu等[34]ChIP-seq实验数据显示在小鼠多潜能造血细胞系中Tcf-1与RUNX1有多个结合位点，提示Tcf-1与RUNX1之间存在相互作用，推测Wnt4/RUNX1/Tcf-1通路可促进性腺和卵巢的发育[9]。

4 总结与展望

作为转录因子，RUNX1可直接或间接调控信号转导通路，如TGF-β信号通路、Wnt信号通路和骨形成蛋白(BMP)信号通路等[35]。在未来的研究中，深入探索RUNX1和其下游基因之间的关联是研究的重点。RUNX1在急性髓系白血病首次发现，并且其在调节造血细胞的功能中发挥了重要作用[10，36]。随着越来越多不同领域的研究发现，RUNX1在各种实体肿瘤中扮演不同的角色，RUNX1在食道癌和胃癌中发挥抑癌作用，而在非小细胞肺癌，子宫内膜癌，口腔、头颈部鳞癌中发挥促癌作用[28]，在不同类型的乳腺癌中发挥不同的作用，抑癌或促癌。

综上所述，RUNX1在各种肿瘤的发生、发展中发挥重要的作用，弄清RUNX1及其介导的信号通路在肿瘤发生过程中的作用，对进一步阐明肿瘤的发生机制并指导肿瘤的临床治疗具有重要的意义。

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Research progress on relationship between cancer and RUNX1 genes

LI Na, LI Yong, GONG Ping

(OncologyMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofShiheziUniversity,Shihezi832006,China)

RUNX1 (Runt - related transcription factor 1) is one of the members of the RUNX transcription factor family, located at 21q22. RUNX1 plays important roles in deciding the direction of cell lineage differentiation, the formation of normal hematopoietic cells and stem cell proliferation. It has been found that RUNX1 plays a role of tumor suppressor gene in liver cancer and gastric cancer, oncogene in endometrial carcinoma and non-small cell lung cancer, either tumor suppressor or oncogene in different subtypes of breast cancer. RUNX1 as an important transcription factor plays important function through direct or indirect regulation of TGF beta, Wnt and BMP signal transduction pathways.

RUNX1; cancer; TGFβ; Wnt

石河子大学应用基础研究青年项目(2015ZRKXYQ18)

李 娜(1980-)，女，山东青岛人，主治医师。E-mail:lny.yl@163.com

巩 平，主任医师。E-mail: lhgp832000@sina.com

R73

A

1671-7295(2016)06-0603-05

李娜，李勇，巩平.RUNX1基因与肿瘤关系的研究进展[J].大连医科大学学报，2016,38(6)：603-607.

2016-08-29；

2016-10-26)