148例药物性肝损害临床分析

冯金辉 李金强

148例药物性肝损害临床分析

冯金辉 李金强

目的分析药物性肝损害(DILI)的致病药物和临床特点。方法对148例DILI患者临床资料进行回顾性总结,分析药物种类、临床表现等相关指标。结果引起DILI前五位的药物分别为抗结核药48例(32.4%)、中药类35例(23.6%)、抗感染药20例(13.5%)、肿瘤化疗药18例(12.2%)、非甾体抗炎药10例(6.8%)。148例DILI病例中肝细胞损伤型 86例,胆汁淤积型42例,混合型17例,肝血管损伤型3例。轻度和中度及以上肝损害中男女性别比较差异无统计学意义(P＞0.05)。患者治愈99例,好转41例,无效6例,死亡2例。结论合理用药,及时诊断、处理DILI至关重要。

药物性肝损害；临床特点；回顾性研究

药物性肝损害(drug-induced liver injury,DILI)是指使用药物进行治疗过程中,由于药物和(或)其代谢产物的直接毒性作用,或者由于机体对药物和(或)其代谢产物的过敏反应,对肝脏造成损伤所引起的疾病［1］。近年来随着临床药物的种类增加,DILI也逐渐增多,已成为临床上常见的产生严重不良后果的药物不良反应之一,同时DILI 也是药物研发被迫中断和上市药物退市的主要原因［2］。由于DILI临床表现及病理变化缺乏特异性,易引起误诊和漏诊,现对本院病例进行临床分析,探讨DILI的临床特点及导致其发生的药物种类,以期增强临床医生对该病的认识,为临床用药提供帮助,现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2012年1月～2013年12月本院收治的148例DILI住院患者为研究对象。入选标准: 符合药物性肝损害诊断标准［3］: ①有明确用药史及与该药物相符的潜伏期;②实验室检查显示肝功能异常［谷草转氨酶(AST)、 谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素 (TBIL)］且其中一项＞2×ULN 或 AST、碱性磷酸酶(ALP)和 TBIL 均升高,而其中有一项超过正常上限的2倍;③停药后肝功能异常指标迅速恢复,ALT 峰值8 d内下降＞50%;④临床有乏力、食欲不振、恶心、呕吐、腹胀不适、尿黄及发热等表现,有皮疹、肝大及皮肤巩膜黄染等体征;⑤再次用药反应阳性,肝酶(主要为ALT、ALP)活性水平升高至少＞2 ULN,符合前3项,或前 3项中有 2 项符合,加上第④、⑤项中的任一项,并排除其他病因或疾病所致肝损害,均可确诊为DILI。

1.2研究方法 采用回顾性研究方法,通过计算机检索和手工检索,查阅病历,记录性别、年龄、住院诊断、既往疾病、临床症状、用药史、实验室检查、辅助检查、治疗情况及预后等。诊断分型和损害程度分级［4］: ①诊断分型: 根据受损靶细胞类型分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。由国际医学组织理事会建立修订的前3种类型判定标准为: a.肝细胞损伤型: ALT ≥3×ULN,且R≥5;b.胆汁淤积型: ALP≥2×ULN,且R≤2;c.混合型: ALT≥3×ULN,ALP≥2×ULN,且2＜R＜5,R=(ALT实测值/ALT ULN)/(ALP实测值/ALP ULN)。 肝血管损伤型DILI临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病、紫癜性肝病、布加综合征、可引起特发性门静脉高压症的肝汇管区硬化和门静脉栓塞、肝脏结节性再生性增生等。②损害程度分级: 0 级(无肝损伤);1级(轻度肝损伤): 血清 ALT 和(或)ALP 呈可恢复性升高,TBIL＜2.5×ULN,且INR＜1.5;2级(中度肝损伤):血清ALT和(或)ALP升高,TBIL≥2.5×ULN,或虽无TBIL升高但INR≥1.5;3级(重度肝损伤): 血清ALT 和(或)ALP升高,TBIL≥5×ULN伴或不伴INR≥1.5;4 级(ALF即急性肝衰竭): 血清ALT和(或)ALP水平升高,TBIL≥10×ULN或每天上升≥1.0 mg/dl,INR≥2.0或 PTA＜40%,可同时出现腹水或肝性脑病,或与DILI相关的其他器官功能衰竭;5级(致命): 因DILI死亡,或需接受肝移植才能存活。

1.3疗效判断标准 治愈: 临床症状、体征完全消失或明显改善,肝功能基本恢复正常;好转: 临床症状好转,肝功能指标较治疗前下降＞50%;无效: 症状、体征无改善,肝功能指标无明显改善或加重;死亡: 住院期间死亡。

1.4统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件对研究数据进行统计分析。计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1一般情况 纳入分析的148例患者,男70例(47.3%),女78例(52.7%)。年龄16～90岁,平均年龄(52.5±12.6)岁。基础疾病有结核病(51例,34.5%)、感染(32例,21.6%)、肿瘤(30例,20.3%)、骨关节病(20例,13.5%)、心血管疾病(10例,6.8%)、糖尿病(3例,2.0%)、甲状腺疾病(2例,1.4%)。

2.2引起DILI的药物 其中引起DILI前五位的药物分别为抗结核药、中药类、抗感染药、肿瘤化疗药、非甾体抗炎药。见表1。

表1 导致肝损伤的药物及患者例数［n(%)］

2.3DILI临床症状、分型 临床症状: 乏力(46.6%)、厌食(43.2%)、恶心(23.6%)、尿黄(21.6%)、身目黄染(17.6%)、呕吐(12.2%)、瘙痒(6.1%)、皮疹(5.4%)、发热(4.7%)、无明显症状(10.1%)。分型:肝细胞损伤型 86例(58.1%),胆汁淤积型42例(28.4%),混合型17例(11.5%),肝血管损伤型3例(2.0%)。

2.4肝损害程度与性别关系 0级无,1级25例(16.9%),2级76例(51.4%),3级43例(29.1%),4级3例(2.0%),5级1例(0.7%)。将0、1级归为一组为轻度肝损害,2、3、4、5级归为一组为中度及以上肝损害,轻度和中度及以上肝损害中男女性别比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 轻度肝损害和中度及以上肝损害男女性别比较(n)

2.5预后 诊断为药物性肝损害的患者根据分型给予还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁、多烯磷胆碱、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等药物进行治疗。患者治愈99例(66.9%),好转41例(27.7%),无效6例(4.1%),死亡2例(1.4%)。

3 讨论

肝脏是人体内最大的实质性腺体,是药物代谢的主要场所。许多药物在肝内经过生物转化后被代谢掉,而有些药物本身或其代谢产物则继续残留在体内可引起肝脏损害。药物诱导肝损害的机制尚不明确,可能与药物代谢异常、药物介导的免疫损伤以及个体肝药酶的遗传多态性有关［5］。

本研究中女性患者多于男性,女男性别比为1.11∶1,表明女性更易发生DILI,与Li等［6］研究结果一致。可能与女性肝微粒体内的药酶活性低于男性,对药物的敏感性高于男性有关。本院DILI所涉及的基础疾病以结核病为主,抗结核药物是导致住院患者发生DILI的主要原因,占32.4%。随着流动人口的增加,结核患者逐渐增加,导致抗结核药物引起的DILI病例也随之增多。因此,在临床应用抗结核药时应注意嘱咐患者定期检测肝功能,告知患者警惕肝损害,以便及时调整用药方案和及时治疗。本院中药在致肝损害的药物中居第二位占23.6%,其中治疗肿瘤的中药例数最多,其次是治疗骨关节病、肾脏疾病的中药。这些疾病都是慢性病,患病人群以老年人为主,他们往往认为中药无毒而长时间服用。本研究中抗感染药引起的DILI占13.5%,种类最多,达11种。这与抗感染药在临床应用广泛有关。要提高对抗感染药不合理使用所致危害的认识,加强抗感染药的临床用药监测,积极预防DILI的发生。

肝血管损伤型DILI比较严重,发病机制尚不清楚。临床上主要由含吡咯双烷生物碱的植物［7］以及大剂量放化疗［8］引起。本次研究中有3例,1例是癌症患者,另外2例是类风湿性关节炎和脑梗死患者,自行服用土三七引起的。老百姓常常把土三七混淆为三七,两者虽然在功效上有相似之处,但来源于不同科植物,更重要的是毒性不同。土三七含吡咯烷生物碱成分,进入肝脏后,在细胞色素P450的催化下,被氧化为毒性很强的脱氢吡咯烷生物碱,可进一步被水解为脱氢裂碱。两种代谢产物都与肝细胞中谷胱甘肽结合而减毒。如果该生物碱大量进入肝脏或肝脏中谷胱甘肽含量不足时,游离的两种代谢产物可与肝脏中的大分子如DNA/RNA等连接而影响蛋白质合成和抑制细胞有丝分裂,从而对肝脏造成不可逆性损伤［9］。这2例患者平素都喜好饮酒,酒在代谢过程中消耗体内谷胱甘肽,所以更容易发生DILI。应该加强安全用药的公众健康教育,纠正大众心中中药无毒的错误观念,减少此类DILI的发生。

本次研究中轻度和中度及以上肝损害性别比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。女性可能对某些药物,如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的易感性,且易于呈现慢性自身免疫性肝炎(AIH)的特点［10］。可能由于样本量不大的原因,此次研究中没有这种病例。同时,女性在服药的依从性方面要比男性强,这可能也是两组性别无显著差异的原因。

为预防和减少DILI的发生,临床医药工作者应积极向患者宣传合理用药的重要性。提醒患者严格按照说明书用药或遵医嘱服药,提高依从性。在诊疗过程中,医生要仔细询问,详细了解其服药史,结合临床症状,及时诊断处理至关重要。医生应遵循临床指南合理用药,避免滥用药物,同时注意药物的相互作用,减少联合用药所致的DILI的发生。在使用易引起DILI的药物进行治疗的过程中,定期进行肝脏生化学检测。当DILI发生后应全面权衡利弊,尽早停换药物,以确保患者安全。

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Clinical analysis of 148 drug-induced liver injury cases

FENG Jin-hui,LI Jin-qiang.School of Pharmacy,Central South University,Changsha 410013,China

ObjectiveTo analyze causative drug and clinical characteristics of drug-induced liver injury (DILI).MethodsA retrospective summary was made on clinical data of 148 DILI patients,and their causative drug types and clinical manifestations were analyzed.ResultsFive leading causative drugs in DILI were 48 cases of antitubercular agent (32.4%),35 cases of traditional Chinese medicine (23.6%),20 cases of antiinfectious agent (13.5%),18 cases of tumor chemotherapeutic drug (12.2%),and 10 cases of non-steroidal antiinflammatory drug (6.8%).Among the 148 DILI cases,there were 86 cases with hepatocellular injury type,42 cases with cholestasis type,17 cases with mixed type,and 3 cases with hepatic vascular injury type.There was no statistically significant difference between male and female in mild,moderate and above liver injury (P＞0.05).There were 99 cured cases,41 improved cases,6 ineffective cases and 2 death cases.ConclusionRational drug use,timely diagnosis and treatment are essential for DILI.

Drug-induced liver injury;Clinical characteristics;Retrospective study

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.08.002

2016-01-13］

410013 长沙市中南大学药学院(冯金辉)；长沙市第一医院(李金强 冯金辉)