失眠辨证论治随机对照临床研究中数据管理的设计方法研究＊

吴东宁，何丽云，文天才，艾艳柯，王 鑫，吕晓颖

（中国中医科学院中医临床基础医学研究所 北京 100700）

失眠辨证论治随机对照临床研究中数据管理的设计方法研究＊

吴东宁，何丽云＊＊，文天才，艾艳柯，王 鑫，吕晓颖

（中国中医科学院中医临床基础医学研究所 北京 100700）

目的：本文以失眠辨证论治的随机对照临床疗效评价研究为例，探讨数据管理的设计方法、实施过程及其规范执行，对提高研究质量及证据级别的意义。方法：以“中医药辨证论治治疗原发性失眠的有效核心处方发现研究”的临床试验为例，介绍其实现数据管理设计、实施的具体方法、流程、关键环节和效果，并与文献研究结果比较其意义。结果：①设计并实现了临床试验研究方案中的数据管理设计、数据管理计划及数据管理流程；②设计了临床病例报告表、数据字典、数据验证计划、医学审核计划；③设计并建设了基本符合临床数据交换标准协会数据提交标准的数据库；④设计并规范了数据录入及数据过程管理；⑤设计并形成了临床研究数据管理标准操作规程、数据管理报告、数据审核决议、统计分析计划人群。结论：目前中医药治疗失眠临床研究中规范的数据管理应用情况较差；而数据管理设计是临床研究计划内关于研究方法与步骤的重要环节，应根据研究目的和内容，结合统计学要求，针对研究全过程，认真考虑研究中的关键环节和问题，进行科学客观的设计，合理安排各种试验因素，严格控制可能出现的误差，用最少的人力、物力和时间，最大限度地获得丰富而可靠的数据，其中贯穿研究始终的临床研究数据管理标准操作规程制定，辅助临床研究数据管理全程的数据管理系统的使用，较高水平的临床研究数据管理的团队及参研人员的分工、协调与合作是设计、实施优质高效数据管理的关键。

失眠 数据管理 设计方法 数据库 电子数据采集系统

“失眠”作为临床常见病、多发病，其辨证论治随机对照临床研究已成为中医药研究的重点方向之一。中医药治疗失眠方案及辨证思路诸多而临床效果较好的特点及试验数据相对缺乏客观测量指标且临床研究数量较多而质量不高等现状均提示了数据管理设计对提高数据质量，保证研究方案有效实施的重要性。因此，针对中医药治疗失眠临床试验特点的数据管理设计、实施的方法研究对于客观反映中医药治疗失眠的临床疗效、挖掘有效治疗方案和提高研究证据级别有重要意义。因此，笔者在“中医

1 失眠辨证论治随机对照临床研究中数据管理的设计方法

中医药辨证论治治疗原发性失眠的有效核心处方发现研究，是以治疗该病有确切疗效的名中医为研究对象，设计严谨的前瞻性随机对照盲法临床研究，目的是在中医专家辨证论治医疗实际状态不被干扰，保证个体化诊疗效果的前提下，评价中医辨证论治治疗原发性失眠的疗效及挖掘名中医治疗该病的有效核心处方，探索辨证论治疗效评价的临床研究方案中数据管理的设计方法，实际完成样本量240例，针对其数据量较大、主要疗效指标为量表、辨证论治较为复杂主观的特点，设计实施了规范的数据管理。

1.1 数据管理的设计

数据管理设计的核心内容主要包括数据管理流程设计和数据管理计划两部分。

1.1.1 数据管理流程设计

数据管理设计在临床研究方案的设计及制定阶段即开始——“数据管理同时参与研究设计实施过程的质量保证具有特别重要的意义[1]”，要贯穿整个研究过程（如图1），其中多个步骤具有交互性，且合作与协调涉及相关多个部门和人员。

图1 数据管理流程设计

1.1.2 数据管理计划

数据管理计划（Data Management Plan，DMP）是临床研究数据管理工作的纲领性文件，是数据管理工作的总体规划，其具体的主要内容包括了“数据管理整体流程设计”中的各个环节的基本计划及其实施的基本方法和时间表。

1.2 数据管理设计的实施

数据管理计划的科学和可执行性是其实施的重要保证，实施的质量和程度则是关键，这需要3项必要条件：①科学的临床研究数据管理标准操作规 程（Clinical Research Data Management Standard Operating Procedures，SOP）的设计、实施及一系列与DMP各环节和阶段相对应的实施方法的记录性文档；②辅助和支持临床研究数据管理全程的数据管理系统的使用；③较高水平的临床研究数据管理的团队及参研人员的分工、协调与合作。

1.2.1 数据管理实施的核心环节

临床病例报告表（Case Report Form，CRF）设计的审核及修订：“数据采集规范化的要素为病例报告表（CRF）的内容、必备条目、数据格式与版面布局的设计等[2]”，从数据管理角度进行CRF设计的审核、修订的指导思想和原则：①符合研究方案和实现研究目的；②既借鉴临床数据交换标准协会（TheClinical Data Interchange Standards Consortium，CDISC）的有关标准，又符合中医药学科特点；③符合数据管理标准，保证数据质量。在其指导下，本研究CRF的设计最终包括18个数据表格模型，具体分为3类：①与CDISC的临床试验研究数据表格模型（Study Data Tabulation Model，SDTM）基本一致的14个表格模型，包括：封面、知情同意签署、访视日期、纳入排除标准、人口学资料和病史、治疗史、SPIEGEL量表、SAS焦虑自评量表、Beck抑郁自评量表、匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）量表、研究药物计数和分发、合并用药、不良事件、试验总结；②具有中医药临床研究特点的“中医症状辨证量表”表格模型；③基于本研究的某些特殊研究目的和要求设计的4个表格模型，包括：双臂血压记录表、它病用药记录表、筛选期记录表、洗脱期记录表。根据临床试验的流程把各模板排列组合即形成eCRF。总之，CRF的定稿最终是在参研不同角色成员审阅、修订的基础上，其设计周期是一个规范的、有文档记录的受控过程，每一个步骤都应该有相应的标准操作规程作为指导[3]；它也不是一项孤立的工作，与前面的方案设计和其后的数据库设计密切相关[4]，且科学合理的CRF设计是优质数据管理的基础。

数据字典的设计及实施：变量及其属性作为数据管理的最基本单位，其集合即为数据字典；本研究的数据字典共设计了428条变量，也分为3类：①遵循国际CDISC标准的变量名域，共286条变量；②符合中医药学研究特点的变量名域，共24条变量；③基于本研究中较特殊，有个性化需求部分建设的独立的变量名域，共118条变量。后两者的变量命名规则是在研究国际CDISC标准的变量命名规则基础上的初步探索。

数据验证计划（Data Verification Plan，DVP）的制定及实施：临床试验数据在收集、传递和处理过程中不可避免会产生一些问题，这些问题会对数据的准确性、可信性、完整性造成影响[5]，故数据核查是临床试验数据管理的关键所在[6]；DVP是数据审查和清理，发出数据质疑的指导标准和细则，主要包括缺失、逻辑和医学核查3部分：缺失即必填项共设置219项变量，逻辑核查共116条，医学核查共6个项目清单。前两者一般通过系统设置和编写计算机程序的方式完成，后者为人工核查；之后的数据核查与清理、疑问数据的管理及数据更新、数据管理报告等流程和文档均基于DVP，其制定和确定也通过了参研不同角色成员的审阅和修订。其靶点是数据的及时、有效、完整、逻辑、对方案的依从性，以及对发现的质疑进行内部和外部解决，目的是使数据真实、准确和便于统计分析[7]。

数据库建设：CRF模块划分及eCRF设计、基于数据字典设计的CRF注释、DVP三者的有机结合即形成了数据库建设。

综上即为数据管理实施前期阶段的核心环节，之后则进入过程管理阶段，其重点是CRF及时独立双份录入校验且第三者修改无误后，根据DVP核查，向研究中心的研究者发出数据疑问澄清表（Data Clarification Form，DCF）并据此更新数据库；本研究共产生疑问3 095条，占所有核查数据量（205 775条）的1.5%，疑问量较少，与执行高质量的全程数据管理密切相关。后期的数据管理实施是在所有数据均录入并核查清理完成后，进行医学编码（内容为：病史、不良事件与合并用药等），并与数据管理报告一起提交各方审核，在数据终审会议上讨论并形成数据审核决议，确定各统计分析计划人群。最后锁定数据库并转给统计师进行统计分析。需要重点强调的是在数据管理过程中产生的所有文档均要分类专门存档，且所有撰写及修改均要有相关人员签名。

1.2.2 数据管理实施的平台

本研究数据管理的实施是基于自主开发的临床试验电子数据采集系统（Electric Data Capture，EDC），其特点是符合国际临床研究数据管理理念及中医临床研究特点和实践的分布式数据管理系统，能较好的实现临床研究和临床试验数据的全过程管理，且对网络环境及计算机配置要求较低。本研究CRF中符合CDISC标准的10个模板均可在系统的CDISC模板库中直接选取导入，其他模板在中医药临床研究模板库和丰富的子课题模板库中选取并稍加修改即可简单、高效的实现数据库建设。数据录入时，系统会明确显示当前病例在当前录次下的数据录入状态（图2）；也会根据预先设定的DVP自动进行数据核查，若不符合要求，则会在有质疑的地方弹出提示，可根据提示溯源和修改（图3）。其实计算机化系统的验证要求和程序，变更监控和风险监控要求等已成为国际普遍认同的临床试验电子系统。其根据不同部门和人员职责设置相应权限以管理试验数据和提供各种试验报表功能和自动提交数据到数据中心功能，既保证了数据安全，也实现了辅助研究全程管理的目的；留痕功能保证了每次数据修订的可溯源性，使数据质量更易得到认可。

1.2.3 数据管理实施的SOP

科学合理的SOP制定是多年临床研究管理科学方法的凝练，具体到本研究中也要根据临床试验方案和各分中心的具体情况加以调整，目的是既保证数据管理方法的科学规范，又保证具有可实施性，反之又可以进一步改进和修订数据管理标准操作规程本身。

1.2.4 数据管理实施的团队建设

临床数据管理团队建设是数据管理实施的基础，促进临床数据管理专业人员教育、培训和执业发展，增加临床数据管理作为专业学科的认知度＊＊ http://www.diahome.org/About-DIA相当重要。本研究临床数据管理小组由多学科人员组成，小组成员在数据管理实施过程中由分工不同承担着相应职责，其基本要求是熟悉研究方案及实施过程，有医学、IT、医学信息、统计学及GCP知识背景，对ClinResearch_EDC数据管理系统的熟练掌握，严谨的科学态度，认真履职，高度重视临床数据管理过程中的细节，较好的沟通能力和与所有参研人员的合作。本项失眠研究数据管理人员的角色设置包括：数据管理负责人、数据采集人员、数据质量控制人员、数据质量监察人员、数据录入员、分中心数据管理人员、数据库设计及建设人员、数据管理文档撰写及存档人员、数据核查程序撰写及发出疑问人员、复核人员等（有兼任）。由于数据管理实施的团队建设较成熟故数据管理效果较好。

2 从中医药治疗失眠临床研究中的数据管理现状及问题分析科学数据管理的意义

图2 CRF数据录入页面举例

图3 数据疑问清单举例

以文献研究方法，通过检索CNKI数据库，查阅到1953年4月-2015年7月间的有关中医药治疗失眠临床评价文献共计502篇，涉及总病例数50 355例。文献分析结果可知其发表数量呈逐年上升趋势（图4），从2005年才开始明确提到“数据管理”者只有16篇（3.19%），其中虽没有明确提到“数据管理”但有数据管理基本行为和理念者有11篇（2.19%），共计27篇（5.38%）。而通过对这27篇文献的分析发现，在“数据管理”核心环节中，数据库建立、数据录入的基础部分执行较好，数据核查和清理、原始资料的追踪与管理重点部分的执行大概只有一半左右，而医学审核、疑问管理和数据库锁定的关键步骤的执行却只是个别现象（图5）。而其中明确记录数据库或电子数据采集系统应用者有66篇（13.15%），虽然其应用情况与发表时间大体呈正相关关系，也比“数据管理”的执行程度略高，但从开始报道的2005年到2010的5年间平均每年只有2篇（占全部年发表文章的13.33%），之后每年发表的均数虽然提高到6篇，但比例却有所下降（占全部年发表文章的11.25%），建设数据库的软件排在前四位的分别为SPSS、Epidata、Excel和Access（表1），明确应用数据管理系统者只有1篇，反证了多数研究对数据管理的理解仅停留在存储数据记录的结果上，严重忽视过程管理，难以证明数据的真实可靠性。

图4 中医治疗失眠临床评价发表文章篇数与执行“数据管理”及“数据库”应用篇数的关系

图5 27篇中医药治疗失眠临床评价中“数据管理”执行情况

表1 66篇“数据库”应用情况分析

从文献研究结果可知，中医药治疗失眠临床研究中的数据管理现状不容乐观，其整体水平较低，存在问题较多，亟需进步，而且失眠临床研究本身的特点是缺乏客观的实验室指标测量，其主要疗效指标一般为量表评分，这就决定了过程中标准、严格、实时的数据管理设计在偏移控制和保证数据真实有效性中区别于其他临床研究的重要性，这就要求“各个阶段都需要在一个完整可靠的系统下进行[8]”，但现状却是目前失眠临床研究中最常用的几种数据库和数据管理软件均在某种程度上难以满足国家在《临床试验数据管理工作技术指南》中明确提出的3个必需的基本要求：系统可靠、数据可溯源和设置权限管理，当然本质上的原因是，它们只是软件而不是系统。而本课题采用ClinResearch_ EDC系统的意义不仅在于满足了我国标准，更主要的现实意义是在实现数据管理和辅助研究/项目管理全程的基础上，应用其提交的数据格式和质量符合国际标准，在实现SDTM标准提交临床研究数据已成为国内外的必然趋势[9]的背景下，对于中医药研究数据的采集、文章的撰写、资料的递交采用统一的标准，为将来走向国际，进行国际注册申报打下很好的基础[10]。

总之，设计应进行有序克服传统临床评价方法的缺陷和弱点有利于个体化治疗、疾病预测、预防和预后的评价，还适用于中医药治疗的实践[11]，且真正与研究设计相关的证据级别要素才是评价研究质量的关键[12]问题和决定试验成败的技术核心。数据管理设计是临床研究计划内关于研究方法与步骤的重要环节，应根据研究目的和内容，结合统计学要求，针对研究全过程，认真考虑研究中的关键环节和问题，进行科学客观的设计，合理安排各种试验因素，严格控制可能出现的误差，用最少的人力、物力和时间，最大限度地获得丰富而可靠的数据。本研究设计、实施的数据管理方法较为系统、规范，数据管理贯穿临床试验的全过程，使结果的统计分析基于真实完整、准确可靠的高质量数据[13]，符合临床研究的数据管理是质量控制体系中至关重要的环节[14]的要求。

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2 刘萍,胡镜清,王静,等.多中心中医特色诊疗技术临床研究数据管理解决方案.中医药管理杂志,2011,19(10):923-924.

3 李庚,李晓彦,温泽淮.临床数据交换标准协会标准在中医药临床研究病例报告表设计中的应用.广州中医药大学学报,2014,31(1):138-141.

4 卜擎燕,熊宁宁,邹建东,等.从临床研究数据管理角度设计病例报告表.中国新药杂志,2007,16(5):339.

5 张俊华,戴国华,商洪才,等.中医药大规模临床研究的数据核查.中国循证医学杂志,2007,7(3):230-232.

6 赵玉婷.临床试验数据管理常见问题类型分析方法的建立.上海:复旦大学硕士学位论文,2012:8.

7 颜崇超.医药临床研究中的数据管理.北京:科学出版社,2011:197.

8 王骏,王玉珠,黄钦.《临床试验数据管理工作技术指南》解读.中国临床药理学杂志. 2013,29(11):874-876.

9 艾艳珂,何丽云,文天才,等.中医临床研究中实现CDISC SDTM标准的方法.世界科学技术-中医药现代化.2015,17(2):301-305.

10 陆芳,高蕊,唐旭东,李睿.临床研究中的数据管理标准CDISC及其应用前景.中国新药杂志.2011,20(24):2400-2404.

11 Zhang J, Zhang B. Clinical research of traditional Chinese medicine in big data era. Front Med, 2014, 8(3): 321-327.

12 Timmermans S, Mauck A. The promises and pitfalls of evidence-based medicine. Health Aff (Millwood), 2005, 24: 18-28.

13 谢高强,姚晨.数据管理在临床研究中的地位和作用.北京大学学报(医学版),2010,42:641-643.

14 李庆娜.中医药临床研究电子化数据管理关键因素初探.北京:中国中医科学院硕士学位论文,2013.

A Research on the Design Approach of Data Management in the Randomized Controlled Trials (RCTs) of Insomnia Underlying Treatment Based on Syndrome Differentiation

Wu Dongning, He Liyun, Wen Tiancai, Ai Yanke, Wang Xin, Lu Xiaoying
(Institute of Basic Clinical Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China)

This study discussed the design approach and the process of data management and the significance of its normative implementation for promoting the quality and the level of evidence. The study took the RCTs of insomnia as an example in line with its treatment based on syndrome differentiation. We introduced the realization of the method， process， key points and the effect of the design approach and implement actions of data management and its significance compared with the results of literature studies， giving the instance of the discovery on the effective core prescription of TCM syndrome differentiation and treatment for primary insomnia research. The results were as follows: We designed and realized the design of data management in the clinical trial research programs， data management plans and a data management process; and designed the case report form，data dictionary， data validation plan and medical audit plan; designed and constructed the database in accord with the Clinical Data Interchange Standards Consortium for the data submitted standards; designed the specification and the management of data entry and data process; and designed the formation of the clinical research data management standard operating procedures， data management report， data audit resolution and statistical analysis plan population. In conclusion， the standardized application of data management was undesirable for current clinical researches for the treatment of insomnia with Chinese medicine. However， the design of data managementwas critical for the clinical research planning the methods and protocols of researches. Based on the end and contents of the study， critical problems and links in the research should be considered in the whole process in regard to statistical commands. Studies need scientificaly and objectively designing and varieties of factors reasonably arranging to minimize the possible errors and human and material resources and duration and to maximize its volumes of sound data， among which the formulation of standard operating rules of the whole clinical data management， the utilization of the statistic management system of associated clinical research data in the whole data management system， and high quality of clinical research group of data management and the division of labour， coordination and cooperation of the researchers were the key points of data management and its design and implement with a fine quality.

Insomnia， data management， design method， database， electronic data acquisition system

10.11842/wst.2016.09.029

R2-03

A

（责任编辑：朱黎婷，责任译审：朱黎婷）

药辨证论治治疗原发性失眠的有效核心处方发现研究”中，设计、实施了贯穿研究始终的数据管理方法，达到了较好控制偏倚，保证数据质量和提高研究效能的目的。

2016-02-18

修回日期：2016-03-17

＊ 国家自然科学基金委面上项目（81072920）：中药新药有效核心处方发现的随机对照盲法设计方法研究，负责人：何丽云。

＊＊ 通讯作者：何丽云，主任医师、研究员、博士生导师，主要研究方向：中医临床评价方法学研究。