血液透析失眠患者的心率变异性与子午流注规律的关系探讨＊

刘泽雄，邹 川，吴禹池，陈国伟，刘旭生，林启展＊＊

（1. 广东省中医院珠海医院 珠海 519015；2. 广东省中医院 广州 510120）

血液透析失眠患者的心率变异性与子午流注规律的关系探讨＊

刘泽雄1，邹 川2，吴禹池2，陈国伟2，刘旭生2，林启展2＊＊

（1. 广东省中医院珠海医院 珠海 519015；2. 广东省中医院 广州 510120）

目的：探讨维持性血液透析（MHD）失眠患者心率变异性的昼夜节律特点以及其与子午流注规律的关系。方法：选取符合失眠标准的MHD患者，分析其心率变异性（HRV）的主要指标，用匹兹堡睡眠评分系统（PSQI）反映患者睡眠情况，取29例性别、年龄相互匹配的健康人（无肾脏病）作为对照组；比较患者心率变异性的时域指标及频域指标与健康人有无统计学差异，描述患者心率变异性随子午流注时辰变化的特点。结果：本研究共纳入患者21例，24 h心电图结果提示患者心率变异性时域指标的全程每5 min R-R间期平均值的标准差（SDANN，P=0.004)、相邻R-R间期之间差值的均方根（rMSSD，P=0.016）以及频域指标24 h频域总功率较健康组有显著的差异（P=0.010）；根据子午流注时辰划分方法，观察患者的HRV可见，患者每个时辰的SDNN平均值都在150以上，最低值出现在寅时（24 h计时的3:00-4:00）并开始上升，上升速度十分缓慢，峰值在巳时（24 h计时的9:00-10:00）并由此开始逐渐下降，未时（24 h计时的13:00-14:00）重新降回夜间水平波动。结论：维持性血液透析失眠患者的HRV随着子午流注十二时辰的变化表现出一定的节律。

维持性血液透析 睡眠障碍 心率变异性 子午流注

心率变异性（Heart Rate Variability，HRV）作为迄今唯一能够分析植物神经功能的定量检测指标，在临床上已经广泛受到应用。植物神经系统失调在维持性血液透析（Maintenance Hemodialysis，MHD）患者当中也是普遍存在的。睡眠障碍是MHD患者常见的并发症之一，严重影响其生活质量。人类睡眠障碍与植物神经功能紊乱的关系密切[1]，本研究通过观察失眠的MHD患者的HRV，结合中医学子午流注学说，分析其HRV的昼夜变化规律。

1 资料与方法

1.1 研究对象

筛选广东省中医院（总院）透析科所有患者。纳入标准：年龄18-75岁；规律透析3个月以上；病情稳定，近3个月内未因严重疾病住院治疗；规律透析指每周2-3次，每次4小时，每周透析治疗时间不少于10小时；知情并同意参与调查。能够配合完成24h动态心电图检查。由与本课题无关的人员随机从我院健康体检人群中选取年龄、性别匹配的健康人29例作为对照组，记录其24h心电结果。排除标准：合并心力衰竭、病态窦房结综合征、心房颤动、频死性心律失常等严重心血管疾病患者；透析不充分，KT/V＜1.2；合并严重的躯体症状明显影响睡眠者，如骨痛、皮肤瘙痒等。严重的贫血（血红蛋白＜60 g·L-1）或营养不良（血清白蛋白＜30 g/L-1）者。除外严重高钾、洋地黄及其他药物中毒等引起的心律失常特殊情况。合并其他严重呼吸、消化、血液等系统疾病者。失眠诊断标准参考《精神疾病的诊断和统计手册》DSM-IV-TR[8]。

1.2 方法

1.2.1 测量指标测量方法

记录受试者基本信息，包括年龄、性别、原发疾病、透析龄、透析时间（h/周），相关用药，血液透析常规检验项目结果（如血红蛋白、血钙磷、甲状旁腺激素等）。

1.2.2 自主神经功能测定

测定指标：心率变异性相关指标通过24 h动态心电图监测获取。患者在非透析日佩戴动态心电图机器，通过计算机软件的自动分析和专业人员进行人机对话编辑校正，排除伪差、干扰，24 h记录质量控制在98.5%以上。分析心电图报告中的心率变异结果，具体分析指标如下：心率变异性（HRV）指标：时域指标：SDNN、SDANN、SDNNIndex、rMSSD、pNN50；频域指标：24 h频域功率，具体名称及含义详见表1。

1.2.3 睡眠质量评价及子午流注时辰标准

睡眠质量评估量表 使用国际认可度较高的匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）量表[9]，由受试者自行完成，该量表的使用已通过信度和效度检验，适合中国失眠人群的应用。子午流注时间标准：应用24小时计时法进行统计分析。然后用子午流注、五运六气中医时间医学理论解释统计分析结果。子午流注时辰采用陈述堂的《子午流注说奥》中的分法，详见表2。

表2 子午流注时辰与24时制时间关系表

1.3 统计学处理

用EXCEL软件建立数据库。采用SPSS 22统计分析软件。计量资料符合正态分布者以均数±标准差表示，组间比较用独立样本t检验；取双侧检验，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共入选病例21例。所有病例均为维持性血液透析患者，经过筛选符合纳入标准，其中男性9例，女性12例，年龄35-72岁，平均56.15±9.95岁。基础资料如表1所示，病例组和对照组在年龄分布上进行配比，两组的人口学特征相似。原发病方面，其中慢性肾小球肾炎11例（52%），梗阻性肾病2例（9.5%），多囊肾2例（9.5%），高血压性肾病4例（19%），IgA肾病1例（5%），痛风性肾病1例（5%）。

2.2 纳入患者的PSQI评分情况

MHD患者失眠的程度有轻有重，PSQI得分在8分以下的人数与得分大于8分的人数相当。PSQI得分8分以下的以5分左右居多，属于轻度失眠；得分超过8分的以13分左右居多，属于重度失眠，参见表1。

表1 心率变异性指标及其代表意义

2.3 统计学结果

2.3.1 根据子午流注时辰划分昼夜MHD失眠患者的HRV昼夜之间的比较

MHD患者与正常人的日间HRV比较有统计学差异（表3）；两组之间的夜间HRV比较也有统计学差异（表4）。MHD失眠患者的HRV随着子午流注时辰的变化，具有一定的变化规律（图1）。患者每个时辰的SDNN平均值都在150以上，最低值出现在寅时（24小时计时的3:00-4:00）并开始上升，上升速度十分缓慢，峰值在巳时（24小时计时的9:00-10:00）并由此开始逐渐下降，未时（24小时计时的13:00-14:00）重新降回夜间水平波动。

2.3.2 健康人与MHD失眠患者的HRV各项指标进行比较

根据1996年ESC和NASPE合作组成的专家组提出的专家共识，确定HRV的时域指标SDNN Index的试用标准值为141±39 ms。对所有MHD患者的时域指标SDNN Index进行单样本的t检验，结果如表5，P=0.000，本样本的SDNN值与标准值有显著的差异。

表3 不同失眠程度患者之间的HRV比较

表4 健康人与MHD失眠患者的SDNN昼夜变化规律

3 讨论

MHD患者有着很高的心血管死亡率，是MHD患者死亡原因之首[2]。研究显示存在冠心病、自主神经功能受损等因素增加了终末期肾脏病患者心源性猝死的危险。心率变异性是反应自主神经系统功能的一个关键量化指标，可以作为血液透析患者死亡的一个独立预测因素[3]。HRV在MHD患者中的应用具有十分重要的意义。国外有学者提出假设，夜间透析改善MHD患者的低氧血症以及心率变异性，从而改善MHD患者的睡眠质量，研究结果显示夜间透析的MHD患者，其睡眠质量及心率变异性均能得到改善[4]，但是受到样本量的限制，此次研究也并不能确切的阐述MHD患者睡眠障碍以及其HRV之间的关系。台湾一家睡眠中心的研究发现[5]，具有睡眠障碍的MHD患者与健康成人相比，HRV显著降低，但是受到样本量及技术条件的限制，他们也没有发现MHD患者失眠严重程度与HRV的某些指标的关系。目前国内关于MHD失眠患者的HRV变化规律的研究甚少，进一步研究MHD失眠患者的HRV的变化规律是十分必要的。

HRV各项指标均有其代表意义，时域指标中，SDNN以及24h频域功率反应的是HRV的整体大小即自主神经对心脏的整体调控力，为反应HRV大小的一个最直接的量化指标；另一个指标SDANN，其实就是每5分钟SDNN平均值的变化，代表了HRV中的相对宏观变化，反映的是交感神经系统的功能，rMSSD，pNN50代表的是HRV中的相对细微变化，即迷走神经功能的大小。本研究发现维持性血液透析患者心率变异性的SDANN、rMSSD、频域功率较健康人有明显的统计学差异，SDANN平均值较正常人明显降低，rMSSD较正常人明显升高，频域功率较正常人降低，也就是说明本研究MHD患者存在不同程度的自主神经功能损伤，主要表现为交感神经功能的活性降低，迷走神经相对兴奋。笔者分析：①本研究选取的是MHD失眠的患者，故夜间迷走神经副交感成分占主导的特点消失，仍处于交感兴奋状态；②此外，本研究评价失眠的方法是以PSQI评分系统为标准，PSQI评分系统包括夜间睡眠障碍以及日间功能障碍等因子的评分，也就是说纳入本研究的患者可能具有日间嗜睡情况，故日间交感神经活性降低；③SDNN与24 h频域功率均体现自主神经功总体功能的体现，本研究患者的SDNN指标与正常人无差异，而24 h频域功率确具有明显差异，但SDNN及频域功率的平均值都比正常人明显降低，考虑与样本量不足有关。目前已有研究显示HRV的降低可能预示着心血管事件发生率的增加，如果能利用HRV预测出具有较高的心血管事件风险的MHD患者，则可以对其作出预防措施。

图1 SDNN子午流注十二时辰变化规律

表5 维持性血液透析患者与正常人SDNN的比较

人体各系统都受到植物神经系统的调节，包括心交感神经和迷走神经/副交感神经。它们存在于心脏的各个部位，并掌控着心率及不同心功能等。一旦交感-迷走平衡被打破，将会导致心脏疾病，包括心律失常、心力衰竭，甚至心脏性猝死。正常人ANS对心脏的调控具有显著的昼夜规律，白天由于人体处于紧张的生活活动下，心脏需要加大心率的调节来满足日常活动的需要，此时自主神经表现为交感神经占优势，而到了夜间，人体处于安静休息状态下，心脏搏动相对平稳，此时迷走神经占优势[6]。本研究通过对21例维持性血液透析患者的昼夜SDNN平均值进行独立样本的t检验，结果发现其昼夜总SDNN与健康人比较具有明显的差异，说明维持性血液透析患者由于自主神经功能紊乱，HRV降低，其对心率、心律的昼夜调节作用减小甚至丧失，即使在夜间静息状态下迷走神经张力活性也相对下降。

根据图4可见，所有患者每个时辰（子午流注十二时辰）的心率变异性指标SDNN（全部正常窦性心率R-R间期的标准差）的平均值的变化曲线。可见每个时辰的SDNN平均值都在150以上，最低值出现在寅时（24 h计时的3:00-4:00）并开始上升，上升速度十分缓慢，峰值在巳时（24 h计时的9:00-10:00）并由此开始逐渐下降，未时（24 h计时的13:00-14:00）重新降回夜间水平波动。整个HRV的曲线走向还是符合正常人日高夜低的特点的。但是本研究患者明显提前进入夜间静息水平的，且持续时间相对较长，而日间活动的持续时间明显缩窄。不同失眠程度患者的SDNN随十二时辰的变化规律大致相同。将不同失眠程度的组间曲线进行对比，可见三组之间曲线走向基本一致，故由此也可以看出不同失眠程度的MHD患者的HRV是没有差异的。

失眠，中医学称之为“不寐”，其病机常常以“营气衰少，卫气内伐”来解释[7]。气血营卫循十二经脉及任督二脉，遵十二时辰时间变化规律，在人体内生生不息，维持稳态。营气是濡养心脏及血脉的重要物质，一旦营气出现问题，首先受影响的就是心脏，故营卫不合也容易引起心悸、怔忡等心系疾病，提示失眠对于心脏功能的正常发挥具有不利的影响。

本研究发现MHD失眠患者的HRV变化规律与人体十二经脉循十二时辰循行规律有一定的联系。患者HRV的最低值出现在寅时，也就是手太阴肺经之际，并逐渐增长，峰值出现在巳时足太阴脾经，并逐渐下降，未时手太阳小肠经开始恢复夜间水平波动。整个HRV的曲线走向还是符合正常人日高夜低的特点的。HRV最低值的出现在寅时，此时正是营气消耗最大，心脏得不到营气濡养最易发生疾病的时候，与HRV降低的意义是一致的。

MHD失眠患者的HRV昼夜变化规律可能与营卫循行规律有关，且预示着MHD失眠患者心血管发生可能性最大的时候是在寅时，古代中医有言：心病者,夜半甚，提示心系疾病的发生主要集中在夜半。这与本次研究结果相一致。本研究患者均存在睡眠障碍，夜间存在睡眠困难，日间存在嗜睡状态，也就是说患者夜间入睡时间可能较正常人更晚，而日间则更早出现睡意，其入夜则寐，入昼则寤的时间规律可能往后推移。

本研究为观察性研究，研究结果发现不同失眠程度的MHD患者的HRV没有统计学差异，这与国内外一些研究的结果不一致。这与观察性研究本身局限性有关：对照组的选择相对困难；研究中病例的选择性偏倚控制的难度大，如年龄、性别，睡眠药物的服药习惯及时间等；此外，受到经费、患者配合度等条件的限制，本次研究的样本量较少，导致代表性不足。

中医子午流注时辰规律结合现代医学及其相关时间治疗学对MHD患者心血管事件的防治研究处于探索阶段。经过探索，通过运用现代医学检查手段能够为中医时间医学的研究提供有力的武器，笔者在此次研究过程中初步触及MHD失眠患者HRV遵循子午流注十二时辰的变化规律。本研究还把HRV指标与中医子午流注时辰规律结合起来，为中医辨证论治不寐、心系疾病提供了新的客观指标。

1 Kung Y Y, Yang C C H, Chiu J H, et al. The relationship of subjective sleep quality and cardiac autonomic nervous system in postmenopausal women with insomnia under auricular acupressure. Menopause, 2011,18(6): 638-645.

2 Wolf M M, Varigos Ga, Hunt D, et al. Sinus arrhythmia in acute myocardial infarction. Med J Aust, l978, 2: 52-53.

3 Oikawa K, Ishihara R, Maeda T, et al. Prognostic value of heart rate variability in patients with renal failure on hemodialysis. Int J Cardiol, 2009, 131(3): 370-377.

4 Bonnet M H, Arand D L. Heart rate variability in insomniacs and matched normal sleepers. Psychosom Med, 1998, 60(5): 610-615.

5 Wei C Y, Chung T C, Wu S C, et al. The subjective sleep quality and heart rate variability in hemodialysis patients. Ren Fail, 2011, 33(2): 109-117.

6 陈国伟.现代心脏内科学.长沙:湖南科学技术出版社, 1996: 14.

7 周仲瑛.中医内科学.北京:中国中医药出版社, 2007: 24.

8 失眠定义、诊断及药物治疗共识专家组.失眠定义、诊断及药物治疗专家共识(草案).中华神经科杂志, 2006, 39(2): 141.

9 刘贤臣,唐茂芹,胡蕾,等.匹兹堡睡眠质量指数的信度和效度研究.中华精神科杂志, 1996, 9(2): 103-107.

Correlations Between Heart Rate Variability and Zi Wu Liu Zhu Time Rules in Patients with Insomniac Maintenance Hemodialysis: A Preliminary Study

Liu Zexiong1, Zou Chuan2, Wu Yuchi2, Chen Guowei2, Liu Xusheng2, Lin Qizhan2(1. Zhuhai Hospital of Chinese Medicine, Zhuhai 519015, China; 2. Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine, Guangzhou 510120, China)

The present study aimed to investigate the relationships between the function of autonomic nervous system and quality of sleep by demonstrating the circadian rhythm of heart rate variability (HRV) in patients with maintenance hemodialysis (MHD) and insomnia, figuring out the potential links between Zi Wu Liu Zhu (ZWLZ) rules and HRV. In this study, HRV of all subjests was measured by time-domain index and frequeneydomain index with Holter, while the severity of insomnia using Pittsburgh sleep quality index (PSQI) among 21 hemodialysis patients. Diurnal variation of HRV in hemodialysis patients with insomnia was analyzed rested on ZWLZ rules. Characteristics of HRV changes along with ZWLZ Rules was preliminarily confirmed. It was found that SDNN and SDANN values were significantly different between MHD patients with insomnia and healthy subjects. The HRV average value of MHD patients was over 150 based on ZWLZ rules. The minimum value occured during YIN solar day period (3:00 a.m. to 4:00 a.m.), while the highest value during SI solar day period (9:00 a.m. to 10:00 a.m.). In conclusion, it was demonstrated the diurnal variation rules behind the HRV of MHD, and differring from the healthy subjects.

Maintenance hemodialysis, insomnia, heart rate variability, Zi Wu Liu Zhu time rule

10.11842/wst.2016.06.010

R25

A

（责任编辑：朱黎婷，责任译审：朱黎婷）

2016-06-02

修回日期：2016-06-12

＊ 科学技术部“十二五”国家科技支撑计划（2013BAI02B04）:中医药治疗慢性肾脏病5期（非透析）的效果比较研究，负责人：刘旭生；广东省中医药局2015年度广东省中医院中医药科学技术研究专项（YN2015MS25）：耳穴按压治疗血液透析患者睡眠障碍的疗效与安全性评价，负责人：林启展。

＊＊ 通讯作者：林启展，主任医师，硕士生导师，教授，主要研究方向：中西医结合治疗肾脏病。