创伤后应激障碍患者的HPA轴功能变化的时间序列特征*

张 权 陈 崝 王玮文 邓慧华,

1 前言

创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder,PTSD)是指个体经历、目睹或遭遇到一个或多个涉及自身或他人的实际死亡、受到死亡的威胁或严重的受伤、或躯体完整性受到威胁后,所导致的个体延迟出现和持续存在的精神障碍(American Psychiatric Association,2000)。创伤的应激源包括战争(Steudte et al.,2011)、自然灾害(如地震、飓风)(Ironson et al.,2014;Luo et al.,2012)、公共突发事件(如恐怖袭击)(Dekel,Ein-Dor,Gordon,Rosen,&Bonanno,2013;Hill et al.,2013)以及意外事故(如车祸)(Delahanty,Raimonde,&Spoonster,2000)、性侵犯(Bicanic et al.,2013;Walsh et al.,2013)、受虐待(Keeshin,Strawn,Out,Granger,&Putnam,2014;Simsek,Uysal,Kaplan,Yuksel,&Aktas,2015)、疾病(Glover&Poland,2002)、失去亲人(Wang et al.,2015)和流产(Lopez&Seng,2014)等。PTSD症状主要表现为对创伤事件的重复性体验(re-experience)、回避(avoidance)、高唤醒(hyperarousal),以及情感麻木(emotional numbing)(安献丽,郑希耕,2008)。PTSD不仅严重地影响着个体自身的身心健康及社会功能,还可能通过代际传递影响下一代的身心健康(Bierer et al.,2014;Yehuda,Bierer,Andrew,Schmeidler,& Seckl,2009a;林瑶,吴和鸣,施琪嘉,2013)。

下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(hypothalamicpituitary-adrenal axis,HPA)是机体内应激敏感的神经内分泌系统。皮质醇(cortisol)是HPA轴分泌的一种糖皮质激素,也是反映HPA轴功能的重要生物指标。动物模型研究和临床研究表明,PTSD伴有HPA轴功能活性异常,表现为皮质醇分泌不足(Yehuda,2006;安献丽,郑希耕,2008)。大多数临床研究显示,PTSD患者普遍表现出皮质醇低下症,即与正常对照组相比,PTSD人群体内皮质醇含量偏低(Bicanic et al.,2013;Delahanty et al.,2000;Glover&Poland,2002;Horn,Pietrzak,Corsi-Travali,&Neumeister,2014;Steudte et al.,2013;van Liempt et al.,2013;Wahbeh&Oken,2013)。但是,也有研究显示PTSD人群体内皮质醇含量没有变化(Hill et al.,2013;Keeshin et al.,2014;Nicholson,Bryant,&Felmingham,2014;Simsek et al.,2015);此外,个别研究发现PTSD人群体内皮质醇含量升高(Golier,Caramanica,Makotkine,Sher,&Yehuda,2014;Luo et al.,2012;Steudte et al.,2011)。PTSD确诊人群治疗后的皮质醇水平变化也存在着不一致。例如,有的研究发现治疗可导致皮质醇水平上升(Yehuda et al.,2014),有的研究显示没有变化(Pacella,Feeny,Zoellner,&Delahanty,2014;Yehuda et al.,2009b),还有研究显示下降(Bergen-Cico,Possemato,&Pigeon,2014)。这些不一致的研究结果是否有规律可循？如果有规律,是哪些因素掩盖了规律？这些问题值得进行深入探讨。梳理PTSD患者皮质醇研究的相关结果,有利于排查干扰因素的影响,也有助于了解PTSD发生和发展过程中HPA轴活性变化的规律,并为治疗PTSD、恢复HPA轴功能提供生理依据(Daskalakis,Lehrner,&Yehuda,2013;Yehuda,2006)。

考虑到PTSD皮质醇研究历史较长,文献众多,因此,本文将系统回顾近几年相关研究,总结PTSD发生、发展以及恢复过程中皮质醇水平动态变化的时间序列特征,梳理PTSD皮质醇研究结果不一致的影响因素,为干预和治疗PTSD、临床诊断其HPA轴功能恢复提供生物指标参考。而后,针对PTSD皮质醇研究中存在的问题与不足提出可能的解决方法和途径。

2 PTSD与皮质醇水平变化的时间序列特征

2.1 PTSD患者皮质醇水平变化的时间序列特征

迄今为止,有关PTSD患者皮质醇水平变化的研究多采用横断设计,较少采用追踪设计。横断研究结果初步提示时间因素在PTSD患者皮质醇反应中的重要性。例如,当前PTSD(current PTSD,其诊断基于创伤性事件后一个月的PTSD症状)患者的24小时尿液皮质醇水平显著高于控制组,而终生PTSD(lifetime PTSD,其诊断基于创伤性事件后大多数月份的PTSD症状)患者的24小时尿液皮质醇水平显著低于控制组(Wingenfeld,Whooley,Neylan,Otte,&Cohen,2015)。经历乌干达内战的PTSD患者,战后1年内其头发皮质醇水平显著高于控制组(Steudte et al.,2011)。元分析研究也发现,PTSD患者的皮质醇分泌可能从创伤事件发生时的分泌过多演化为发生PTSD时的分泌过少(Miller,Chen,&Zhou,2007;Raison&Miller,2003)。目前,纵向研究也初步证实PTSD患者经历类似的皮质醇水平变化过程(Luo et al.,2012;Yehuda,Morris,Labinsky,Zemelman,&Schmeidler,2007)。Yehuda等纵向追踪了大屠杀幸存者24小时尿液皮质醇水平变化,发现PTSD症状没变化的幸存者和发展为PTSD的幸存者均表现出皮质醇水平下降;PTSD症状消退的幸存者,其皮质醇水平上升(Yehuda et al.,2007)。Luo等采用头发(12厘米长)皮质醇为生物标记,回溯了因地震而罹患PTSD的青少年女性地震前5个月至地震后7个月的皮质醇水平变化,发现震前5到3个月,其皮质醇水平与创伤非PTSD、控制组相比无显著差异;震前2个月至震后1个月,与创伤非PTSD的皮质醇水平无显著差异,但显著高于控制组;震后2到4个月,其皮质醇水平显著低于创伤非PTSD,且高于控制组,但不显著;震后5到7个月,其皮质醇水平依然显著低于创伤非PTSD,且低于控制组,但不显著(Luo et al.,2012)。该研究没有发现PTSD的皮质醇水平显著低于控制组,但是该研究也表明地震后PTSD患者皮质醇分泌趋势是先升后降。而对经历创伤事件、承受慢性应激的非PTSD人群(以下简称创伤非PTSD)来说,其皮质醇水平可能经历创伤事件后皮质醇水平上升,创伤事件消失或创伤事件的影响消除后皮质醇水平恢复到正常水平的过程(Gao et al.,2014;Ironson et al.,2014;Luo et al.,2012)。来自地震创伤非PTSD者的头发皮质醇(Gao et al.,2014;Luo et al.,2012)和飓风创伤非PTSD者的尿液皮质醇(Ironson et al.,2014)的纵向研究结果支持这一推论。另一项战争创伤非PTSD者的头发皮质醇的纵向研究还提示战争经历者的皮质醇水平变化滞后于创伤事件,且较长时间处于高皮质醇水平(Etwel,Russell,Rieder,van Uum,&Koren,2014),这或许与战争应激的特异性有关。

综上所述,创伤事件发生后,创伤非PTSD人群皮质醇水平的变化可能经历一个从激活上升(activation stage)、高水平维持(maintenance stage)、下调(down-regulation stage)到恢复正常水平(recovery stage)的四阶段过程;而PTSD患者皮质醇水平的变化可能经历一个从激活上升、高水平维持、下调到低下(hypocortisolism stage)的四阶段过程。

2.2 PTSD治疗和复原过程中皮质醇水平变化的时间序列特征

PTSD受个体复原力等因素的影响,存在自然消退和复原现象(Morina,Wicherts,Lobbrecht,&Priebe,2014;雷鸣,张庆林,2009)。但是,大多数PTSD患者需要治疗才能够复原。PTSD症状的改善、神经生物学指标和大脑功能的恢复是复原的主要指证(雷鸣,张庆林,2009)。其中,皮质醇水平是评估治疗效果的重要神经生物学指标之一(Daskalakis et al.,2013;Yehuda,2006)。需要指出的是,治疗过程中PTSD患者的皮质醇水平变化可能受其治疗前所处时间序列阶段的影响。基于上述PTSD患者皮质醇水平变化的四阶段过程模型,我们认为：如果治疗前PTSD患者处于激活上升和高水平维持阶段,其皮质醇水平高;经有效治疗后,其皮质醇水平会下降,进而恢复至正常的基础水平。例如,罹患PTSD的强奸受害者经过延长暴露疗法(prolonged exposure therapy,PE)或快速眼动疗法(eye movement desensitization and reprocessing)治疗后,其唾液皮质醇水平显著下降(Gerardi,Rothbaum,Astin,&Kelley,2010);罹患PTSD的退伍军人经过冥想减压训练后,其唾液皮质醇水平亦显著降低((Bergen-Cico et al.,2014)。相反,如果治疗前PTSD患者处于低下阶段,其皮质醇水平低下;经有效治疗后,其皮质醇水平会上升,甚至恢复至正常的基础水平。例如,PTSD症状消退的大屠杀幸存者,其尿液皮质醇水平上升(Yehuda et al.,2007);罹患PTSD的军人经过PE疗法和最低注意干预(minimal attention intervention)治疗后,其尿液皮质醇水平上升(Yehuda et al.,2014)。当治疗无效时,PTSD患者则延续原来的皮质醇水平变化时间序列特征,最终表现为皮质醇水平低下(Pacella et al.,2014;Yehuda et al.,2009b;Yehuda et al.,2014)。此外,治疗效果也可能因治疗方法而异。例如,尽管罹患PTSD的军人在治疗前和治疗过程中皮质醇水平无显著性差异,但经过PE疗法治疗后,其唾液皮质醇水平显著高于经过当前中心疗法(present-centered therapy)治疗的患者(Rauch et al.,2015)。

3 PTSD皮质醇水平变化的时间序列特征的影响因素

如前所述,PTSD患者的皮质醇水平变化可能存在四阶段的时间序列特征。但是,众多研究却未能得出较为一致的结论。究其原因,可能与PTSD的复杂性有关。综合近期的研究结果,生物标记种类、引发PTSD的应激源种类和强度、PTSD病程、PTSD症状类型、是否伴生其他疾病、甚至年龄、性别、种族等人口学因素都可能对PTSD患者的皮质醇水平产生影响。这些因素可能掩蔽了PTSD皮质醇水平变化的时间序列特征(Morris,Compas,&Garber,2012)。

3.1 生物标记种类

用来分析PTSD患者皮质醇水平的生物样本通常有血液样本(Golier et al.,2014;Hill et al.,2013;Simsek et al.,2015)、唾液样本(Dekel et al.,2013;Nicholson et al.,2014;Wahbeh&Oken,2013)、尿液样本(Ironson et al.,2014;Wingenfeld et al.,2015;Yehuda et al.,2007)以及头发样本(Gao et al.,2014;Luo et al.,2012;Wang et al.,2015)等,这些生物样本在反映皮质醇水平时各有优缺点。第一,血液样本中的皮质醇水平可以反映循环系统中的总体皮质醇水平(包括结合和游离的皮质醇),而唾液、尿液、头发样本中的皮质醇水平则主要反映游离皮质醇水平。第二,血液、唾液、尿液样本的采集易受皮质醇昼夜分泌节律、主观侵扰(如多时间点采集)和外部环境干扰(如采血应激、喝水等)的影响,而头发样本的采集几乎不受主观侵扰以及分泌节律的影响。第三,血液、唾液皮质醇为急性指标,仅可反映几分钟至数小时之内的皮质醇水平,尿液皮质醇为短期指标,反映了24小时以内(即日内积累)的皮质醇水平,其所反映的HPA轴功能的时间跨度与PTSD问卷诊断等心理测评的时间跨度不一致。头发皮质醇为长期指标,反映了1个月以上累积的皮质醇水平(Stalder&Kirschbaum,2012),且其所反映的时间跨度与心理测评同步(Gao et al.,2014)。采用急性和短期应激生物标记反映长期(如一个月)基础水平时,需要追踪设计,对被试进行多次采样;而头发的单次采样就可追踪相当一段时间内(如一个月到六个月)的皮质醇基础水平变化,追踪时间的长短与头发长度有关。第四,由于创伤事件的突发性,血液、唾液、尿液皮质醇水平不能够回溯创伤事件发生前的皮质醇基础水平;而头发样本可回溯创伤事件发生前的皮质醇基础水平。第五,血液、唾液、尿液皮质醇水平的跨时间稳定性差。由于PTSD患者皮质醇水平随时间变化的时间跨度大,用这三种生物样本的皮质醇水平作为生物标记时,即便采用追踪研究也会影响其准确反映PTSD患者皮质醇变化的时间序列特征。相对而言,头发皮质醇水平的跨时间稳定性好。一项头发皮质醇的跨时间稳定性研究表明,相隔2个月重测,两次头发皮质醇水平之间的相关系数在0.74到0.79之间;相隔12个月重测,两次头发皮质醇水平之间的相关系数为0.70(Stalder&Kirschbaum,2012)。总的来说,头发皮质醇适合追踪PTSD患者的长期皮质醇水平变化(1个月以上),而血液、唾液、尿液皮质醇更适合反映PTSD患者的短期皮质醇水平变化(几天之内)。

3.2 PTSD的应激源种类和强度

流行病学调查表明,PTSD发病率和自然复原率随应激源种类和强度不同而异。PTSD发病率高的常见应激源有交通事故和性侵犯,特别是性侵犯以及创伤事件中有至亲、至爱的人死亡时PTSD的发病率高(Olaya et al.,2015)。因自然灾害罹患PTSD的自然复原率要高于因生理疾病罹患PTSD(Morina et al.,2014)。PTSD患者皮质醇水平也可能随应激源种类和强度不同而异。第一,元分析表明,因受虐和性侵犯而罹患PTSD的人群,其皮质醇水平显著低于对照组,而其他类型创伤人群(如难民、退伍老兵)则与对照组无显著差异(Meewisse,Reitsma,De Vries,Gersons,&Olff,2007)。这可能与PTSD患者在不同类型的创伤应激源中个体卷入程度不同有关(前者为个体创伤事件,而后者为群体创伤事件)。第二,在面对战争时,不仅直接参与战斗的人员易罹患PTSD,参与救援的医护人员也会罹患PTSD。例如,因参加海湾战争而罹患PTSD的老兵,其血液皮质醇水平显著高于未罹患PTSD的老兵(Bierer et al.,2015);但因参加越南战争而罹患PTSD护士的唾液皮质醇水平则与未罹患PTSD护士无显著差异(Metzger et al.,2008)。虽然都面对战争这一类应激源,但由于亲历和目睹的差别,士兵和护士的应激强度可能会有所不同,从而皮质醇水平亦有所不同。

3.3 PTSD病程

PTSD患者症状有急性(即症状持续小于3个月)、慢性(即症状至少持续3个月)和延迟起病(即症状在应激后至少6个月出现)之分(安献丽,郑希耕,2008)。在病程长短上,急性PTSD与慢性、延迟PTSD的区别是起病后症状持续小于3个月和持续3个月以上。PTSD患者皮质醇水平可能受到PTSD患者病程长短的影响。例如,与临床参考值相比,76%伤者在受伤入院抢救时的血液皮质醇水平升高,仅1.4%伤者的血液皮质醇水平降低,但其血液皮质醇水平与6周后(即急性)、6个月后(即慢性)PTSD症状显著负相关(Mouthaan et al.,2014)。又如,交通事故1个月后诊断为PTSD的受害者,其尿液皮质醇水平显著低于非PTSD的受害者,且其尿液皮质醇水平与PTSD症状显著负相关(Delahanty et al.,2000)。但是,以上研究采用血液、尿液样本中的皮质醇水平为生物标记,这些急性和短期应激生物标记仅仅反映了PTSD患者某个特殊时间段的皮质醇水平。由于急性和短期应激生物标记易受外界因素的影响,从而可能掩蔽了病程长短对皮质醇水平的影响。近来,以头发皮质醇为生物标记的横断研究也演示了病程长短对PTSD皮质醇水平的影响。Luo等发现慢性PTSD患者(地震后7个月确诊,病程已持续为6个月)起病时的头发皮质醇水平显著高于常人,然后随着病程延长逐步降低至正常基础水平之下(Luo et al.,2012)。Steudte等开展了两项PTSD与头发皮质醇的研究。其中,一项研究发现经历乌干达内战的PTSD患者的头发皮质醇显著高于对照组(经历内战非PTSD)(Steudte et al.,2011);另一项研究以PTSD、创伤非PTSD、非创伤非PTSD(控制组)为被试,结果显示PTSD和创伤非PTSD的头发皮质醇均显著低于控制组,PTSD和创伤非PTSD之间的头发皮质醇水平差异不显著(Steudte et al.,2013)。前一项研究中大部分被试(即60%PTSD患者和22.2%非PTSD被试)的头发皮质醇反映的是创伤性事件发生当年的皮质醇水平;而后一项研究中大部分被试(即73.9%PTSD患者和76%创伤非PTSD被试)的头发皮质醇反映的是创伤性事件发生超过5年的皮质醇水平。这一结果也提示PTSD患者的皮质醇水平在PTSD病程初期上升,而在PTSD病程后期则下降。总之,起病时PTSD的皮质醇水平升高,然后随着病程的发展逐步下降至常人皮质醇水平之下。由于个体内外部因素的影响,一些PTSD患者的皮质醇水平在较短的时间内呈现快速变化的特征,如急性PTSD和部分慢性PTSD皮质醇水平的上升和下降都较快。另一些PTSD患者的皮质醇水平在较长的时间内呈现缓慢变化的特征,如部分慢性PTSD的皮质醇水平较长时间处于上升和高水平维持状态。

3.4 PTSD症状类型

PTSD症状类型也可能影响患者的皮质醇水平。例如,因子女被诊断出癌症而罹患PTSD的母亲,其高唾液皮质醇水平与高情绪麻木症状显著相关;在随后12个月其唾液皮质醇水平随情绪麻木症状的减轻而降低,但情绪麻木症状高的PTSD患者,其唾液皮质醇水平依然高(Stoppelbein&Greening,2015)。因地震失去子女而罹患PTSD的女性在地震发生4.5年后,其头发皮质醇水平与回避症状显著负相关,与侵入性症状边缘显著正相关(Wang et al.,2015)。一项以受虐待者为主(占72.4%)的研究发现,唾液皮质醇水平与情绪麻木症状负相关(Horn et al.,2014)。因受性侵犯而罹患PTSD的未成年少女,其唾液皮质醇水平与侵入性症状负相关(Keeshin et al.,2014)。因交通事故而罹患PTSD的受害者,其低尿液皮质醇水平与高侵入性症状以及回避症状正相关(Delahanty et al.,2000)。因恐怖袭击而罹患PTSD的男性患者在回忆创伤事件时,其唾液皮质醇水平上升与重复体验症状的严重程度负相关,与回避症状的严重程度负相关(Dekel et al.,2013)。罹患PTSD的退伍老兵的低唾液皮质醇水平与回避症状负相关(Wahbeh&Oken,2013)。总之,上述研究结果表明PTSD症状表型与皮质醇水平的相关性不一致。这可能与创伤事件种类和强度、个体特质、认知方式、应对方式和社会支持等内外部因素有关(Zoladz&Diamond,2013)。

3.5 伴生疾病

暴露于创伤性事件可能引发PTSD症状,也可能引发诸多其它生理和心理问题,从而出现PTSD伴生其他疾病,这些疾病也可能影响PTSD患者的皮质醇水平(Morris et al.,2012)。重度抑郁症(major depressive disorder,MDD)是常见的创伤应激心理疾病,PTSD伴生MDD在创伤性事件中常常发生。PTSD和MDD都与HPA轴异常激活有关,这两者之间可能存在相互影响(Handwerger,2009;Morris et al.,2012)。一项元分析研究发现,PTSD和PTSD伴生MDD的日均皮质醇水平都显著低于控制组;PTSD的下午和夜间皮质醇水平显著低于控制组,而PTSD伴生MDD的下午和夜间皮质醇水平则显著高于控制组;在地塞米松抑制试验(dexamethasone suppression test)后,PTSD和PTSD伴生MDD的皮质醇水平均显著低于控制组(Morris et al.,2012)。一项对104名亲密伴侣暴力受害者(intimate partner violence)唤醒唾液皮质醇水平的研究发现,PTSD伴生MDD患者的唤醒唾液皮质醇水平与PTSD患者无差别,但PTSD和PTSD伴生MDD的唤醒重激活皮质醇水平显著高于未罹患PTSD和MDD的受害者(Pinna,Johnson,&Delahanty,2014)。总之,上述研究结果提示抑郁对PTSD患者的唤醒皮质醇反应影响不大。但是,抑郁会影响PTSD皮质醇水平的节律,导致夜间皮质醇水平高,从而可能扰乱PTSD患者的生活规律(如睡眠),有加重患者PTSD症状的风险,对患者的治疗和恢复有不利影响。

3.6 人口学变量及其他因素的影响

PTSD患者的皮质醇水平可能受年龄、性别等人口学因素的影响(Meewisse et al.,2007;Morris et al.,2012)。例如,PTSD患者的皮质醇水平与年龄负相关(Horn et al.,2014)。尽管经历相同创伤事件,但女性皮质醇水平显著低于男性,且女性比男性报告更多的悲伤情绪(Ironson et al.,2014);男性PTSD患者在回忆创伤事件后皮质醇水平升高,女性皮质醇水平无显著变化(Dekel et al.,2013)。种族因素也可能影响PTSD患者的皮质醇水平。例如,种族因素影响PTSD的发生率和症状反应以及头发皮质醇水平(Henley et al.,2014;刘寅,陈正根,张雨青,张宁,2011)。

由于入睡困难是PTSD持续发展的危险因子,睡眠质量差影响PTSD的治疗和恢复(Gilbert,Kark,Gehrman,&Bogdanova,2015),也可能影响皮质醇水平。例如,在睡眠时PTSD患者的皮质醇水平显著低于控制组(van Liempt et al.,2013)。此外,吸烟也可能影响PTSD患者的皮质醇水平。例如,患有PTSD的怀孕妇女,其吸烟行为与高皮质醇水平显著相关(Lopez&Seng,2014)。

4 总结与展望

PTSD患者的HPA轴功能异常,其皮质醇分泌从创伤事件发生时的分泌过多演化为发生PTSD时的分泌过少,即其皮质醇水平变化可能具有从激活上升、高水平维持、下调到低下的四阶段时间序列特征。该时间序列特征可能为预测PTSD的发生和发展提供生理指标依据。有效治疗可使PTSD患者的皮质醇水平恢复至正常的基础水平。生物标记种类、引发PTSD的应激源种类和强度、PTSD病程和症状类型、是否伴生疾病以及人口学等众多因素可能掩蔽PTSD患者皮质醇变化的时间序列特征,从而影响皮质醇评价PTSD的准确性和一致性。因此,未来研究需要尽量排除或平衡影响因素的干扰。为此,需要尽量保证被试的同质性,即PTSD患者所经历创伤事件的应激类型和强度相同,其病程和症状表型也相同;通过数据统计方法控制或排除相关因素的干扰,以便得出更为准确的结论。除此之外,还需从以下四个方面加强研究,以求全面揭示创伤后应激障碍患者的HPA轴功能变化的时间序列特征。

第一,结合急性、短期和长期指标,全面评估PTSD患者的HPA轴功能动态变化的时间序列特征。以皮质醇分泌为例,PTSD患者的HPA轴功能异常不仅体现在皮质醇基础水平上(见2.1节),而且也体现在皮质醇分泌的昼夜节律上。例如,PTSD患者的血液、唾液皮质醇昼夜节律钝化(flattening),表现为早晨皮质醇水平低于正常水平,下午和晚上皮质醇水平高于正常水平(Meewisse et al.,2007)。由于血液、唾液、尿液和头发皮质醇四种生物标记评测HPA轴功能时各有其优势,因此要依据研究的特点,选择合适的生物样本。如果要了解总体皮质醇水平,血液样本无可取代;想研究皮质醇水平的昼夜节律,唾液是最优选择;要了解24小时皮质醇的平均水平,尿液为首选;要了解急性应激下皮质醇水平,血液和唾液是适合的生物样本;想了解慢性应激下的或长期的皮质醇基础水平,头发样本的优势是不可比拟的,特别是在追踪研究PTSD皮质醇水平变化的时间序列特征时具有优势。因而,首先可通过尿液、头发皮质醇水平评估PTSD患者的皮质醇水平变化的时间序列特征的一致性,即验证皮质醇日内积累水平和长期基础水平是否一致经历激活上升、高水平维持、下调和低下四个阶段。但研究要注意头发回溯时间的限制。受洗脱效应的影响,回溯时间最好不要超过6个月(Stalder&Kirschbaum,2012)。其次,通过血液、唾液皮质醇水平评估PTSD患者的皮质醇分泌昼夜节律钝化的时间序列特征。进而,揭示皮质醇分泌节律钝化特征与皮质醇基础水平在评估PTSD患者的HPA轴功能时的一致性。具体而言,检验血液、唾液皮质醇的昼夜节律与尿液、头发皮质醇的关系。最后,结合急性、短期和长期指标,综合评估PTSD患者的HPA轴功能。理论上,血液、唾液皮质醇分泌节律、尿液皮质醇与头发皮质醇水平在评估HPA轴功能随时间的变化趋势时有较高的一致性。但是,血液、唾液皮质醇分泌节律、尿液皮质醇水平可能更灵敏地反映PTSD患者皮质醇水平的即时变化,从而更准确预测HPA轴功能变化的时间拐点。这将有助于准确的诊断PTSD患者所处的病程阶段,制订干预PTSD发展的长、短期方案和措施。

第二,运用皮质醇水平预测PTSD的发生。例如,Pineles等发现,警察、消防员训练时和面对潜在的压力和创伤事件时,其唾液唤醒皮质醇水平可负向预测其面对潜在压力和创伤事件后的PTSD量表得分(Pineles et al.,2013)。最近,Steudte-Schmiedgen等发现头发皮质醇能可靠地预测PTSD,即士兵派驻阿富汗前的头发皮质醇水平可显著预测从派驻前到派驻后的PTSD症状变化;经历过创伤事件的士兵,其头发皮质醇水平降低可预测PTSD发生率的升高(Steudte-Schmiedgen et al.,2015)。然而,PTSD的发生是基因与外部环境共同作用的结果,HPA轴在两者交互作用过程中起着重要的中介作用(Mehta&Binder,2012;Zoladz&Diamond,2013)。除了创伤事件发生前个体的神经内分泌情况(如糖皮质激素水平、糖皮质激素受体等)之外(van Zuiden,Kavelaars,Geuze,Olff,&Heijnen,2013;Zoladz&Diamond,2013),PTSD的预测变量可能还包括创伤事件的严重性(如交通事故、性侵犯等)(Delahanty et al.,2000;Walsh et al.,2013)、创伤前生理和心理的唤醒程度、对创伤事件的认知评价、人格(Pineles et al.,2013;van Zuiden et al.,2011)以及特异性人群(如军人、警察和消防员)等因素。这些因素也可能影响PTSD患者的皮质醇水平。例如,Walsh等发现强奸受害者的血清皮质醇水平与受侵犯史负相关;血清皮质醇和受侵犯史以及这两者之间的交互作用可预测受害者的PTSD和MDD症状(Walsh et al.,2013)。van Zuiden等发现高敌意和低自主能力(self-directedness)的士兵在派驻阿富汗后易患PTSD;派驻前有低到中等程度的PTSD症状的士兵在派驻后更易患PTSD;创伤史和年龄因素通过人格因素和派驻前PTSD症状的中介作用,影响派驻后的PTSD症状(van Zuiden et al.,2011)。尽管头发皮质醇水平与问卷测评在时间跨度上的匹配要优于其他生物标记,且可在创伤事件发生后和PTSD干预过程中可回溯之前的状态(Etwel et al.,2014;Luo et al.,2012),但未来的研究应该考虑结合皮质醇的急性、短期和长期标记以及更多的预测因素,提前预测PTSD的发生,做好预防工作。此外,基于PTSD患者皮质醇水平变化的四阶段时间序列特征,将皮质醇的急性、短期和长期指标应用于PTSD的治疗效果评估,能更准确的评估不同治疗手段对PTSD患者HPA轴功能的调节作用。

第三,HPA 轴和 11b-脱羟基酶(11b-HSD)对皮质醇水平的共同调节。体内血液循环中的皮质醇水平受到HPA轴和11b-脱羟基酶的共同调节。HPA轴调节机制通过其负反馈回路来进行,11b-HSD调节主要通过催化皮质醇(有生物活性)与可的松(无生物活性)之间的转化进行。分布于肝脏、肺和脂肪等周边组织的11b-脱羟基I型酶(11b-HSD1)可逆地催化可的松与皮质醇之间的转化;分布于肾脏、盲肠、汗腺和腮腺等周边组织的11b-脱羟基 II型酶(11b-HSD2)不可逆地将皮质醇转化为可的松(Cooper&Stewart,2009;Daskalakis et al.,2013)。这样,11b-HSD可能影响HPA轴的负反馈调节作用,进而影响HPA轴功能(Cooper&Stewart,2009;Daskalakis et al.,2013)。由此推测,PTSD患者可能不仅存在HPA轴功能异常,还可能存在11b-HSD活性的异常(Bierer et al.,2014;Yehuda et al.,2009a)。由于皮质醇与可的松比值可能反映11b-HSD的活性(即其调节皮质醇代谢为可的松的能力)(Cooper&Stewart,2009;Daskalakis et al.,2013),最近有研究通过皮质醇、可的松、皮质醇与可的松比值来揭示PTSD患者的HPA轴与11b-HSD是否异常。Yehuda等发现大屠杀幸存者尿液皮质醇总体水平(包括皮质醇、可的松及其代谢产物)显著低于控制组,但是自由皮质醇水平(有生物活性)与控制组的差异不显著;可的松水平显著低于控制组;皮质醇与可的松的比值显著高于控制组(Yehuda et al.,2009a)。Bierer等发现大屠杀幸存者后代的尿液皮质醇总体水平显著低于控制组;自由皮质醇水平显著低于控制组;可的松水平与控制组的差异不显著;皮质醇与可的松比值显著低于控制组(Bierer et al.,2014)。尽管上述两项研究结果存在不一致,但均表明PTSD患者的HPA轴功能和11b-HSD活性均出现异常。

上述两项研究结果不一致可能归因于尿液皮质醇水平、可的松水平、皮质醇与可的松比值仅反映了24小时以内的HPA轴功能和11b-HSD活性,没有反映它们的长期基础水平。此外,尿液皮质醇与可的松比值主要反映了肾脏中11b-HSD2的活性,不能够反映整体11b-HSD的活性。值得注意的是,头发皮质醇、可的松、皮质醇与可的松比值可反映了长期的HPA轴功能和11b-HSD的活性。尽管头发皮质醇、可的松受到季节和洗脱效应的影响(Stalder&Kirschbaum,2012;Zhang et al.,2013),但其比值不受洗脱效应的影响,且更为重要的是该比值可能反映了整体11b-HSD的活性(Zhang et al.,2013)。因此,未来研究可结合急性、短期和长期指标,通过追踪设计研究PTSD患者的HPA轴功能与皮质醇的11b-HSD代谢机制之间交互作用的动态变化,以及该动态变化如何影响皮质醇水平。

第四,排查其它生物标记对PTSD的可能影响,考察皮质醇的独特作用,增强皮质醇水平对PTSD的解释力和临床诊断作用。除皮质醇外,目前可用于诊断PTSD还可能有诸如雌二醇(estradiol)、低四氢孕酮(allopregnanolone)、睾酮、脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone;DHEA)和内源性大麻素(endocannabinoid)等其它激素指标和应激指标。例如,性激素与PTSD症状相关,具有性别特异性。低雌二醇水平的女性PTSD患者感知到更多的恐惧;低四氢孕酮的女性PTSD患者有更多的焦虑,这些结果提示卵巢类固醇激素能调节PTSD症状,从而使月经周期和怀孕与PTSD症状密切相关;低睾酮水平的男性患PTSD的概率和风险更大(Michopoulos,Norrholm,&Jovanovic,2015)。脱氢表雄酮是稳态负荷(allostatic load)的生物标记,可与糖皮质激素受体结合,具有拮抗糖皮质激素作用,参与HPA轴的负反馈调节(Cooper&Stewart,2009;Juster,Mcewen,&Lupien,2010)。Kellner等人发现,因儿童时期的受虐待而罹患PTSD成年患者,其血液DHEA和DHEAS显著增加,且皮质醇与DHEA的比值显著减少(Kellner et al.,2010)。Bicanic等发现,因受到性侵犯而罹患PTSD的青少年女性,其唾液DHEAS显著低于对照组(Bicanic et al.,2013)。内源性大麻素具有调节机体适应应激,起保护神经系统的作用,主要有 N-花生四烯酸氨基乙醇(N-arachidonylethanolamine anandamide;AEA)和2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoylglycerol;2-AG)两种形式(Hauer et al.,2014)。研究表明,PTSD患者血液2-AG水平显著低于对照组;AEA水平与PTSD患者的侵入性症状严重程度显著负相关(Hill et al.,2013)。目前,头发中可检测出十多种生物指标,如皮质醇、可的松、皮质酮、睾酮、孕酮、DHEA、醛固酮、AEA和2-AG等(Gao et al.,2013;Krumbholz,Anielski,Reisch,Schelling,&Thieme,2013)。这些生物标记和临床诊断相结合将有利于从分子水平、神经生物学、行为以及其临床表型等角度对PTSD进行综合性诊断(Michopoulos et al.,2015)。未来的研究可通过头发孕酮和睾酮水平排除PTSD研究中性别因素的干扰;通过追踪头发皮质醇与可的松比值以及皮质醇与DHEA比值了解PTSD患者的长期皮质醇代谢和拮抗功能,排除皮质醇代谢和拮抗功能异常影响PTSD患者皮质醇水平变化的时间序列特征;通过追踪头发皮质醇与内源性大麻素水平了解PTSD患者的应激适应状况,排除其他应激事件影响PTSD患者皮质醇水平变化的时间序列特征;最终考察皮质醇在PTSD患者HPA轴功能变化时间序列特征中的独特作用,增强皮质醇对PTSD患者HPA轴功能变化时间序列特征的解释力,并将其用于PTSD临床诊断和预防。

综上所述,要运用不同生物标记所反映皮质醇水平的时间特性,结合PTSD发病、发展的时间特性,通过PTSD样本的筛选,结合其它生物标记指标排除或平衡无关因素的干扰,确立以皮质醇为指标反映PTSD患者HPA轴功能变化的时间序列特征,并将其作为神经生物学指证应用于PTSD临床诊断、治疗及预防。

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