左旋门冬酰胺酶治疗难治复发B细胞淋巴瘤的疗效及安全性观察

郭海飞，徐钰，冯爱梅，薛阿利

（瑞安市人民医院，浙江 瑞安325200）

·诊治分析·

左旋门冬酰胺酶治疗难治复发B细胞淋巴瘤的疗效及安全性观察

郭海飞，徐钰，冯爱梅，薛阿利

（瑞安市人民医院，浙江 瑞安325200）

目的 比较采用左旋门冬酰胺酶联合化疗及常规化疗治疗难治复发B细胞淋巴瘤的疗效及毒副作用。 方法 选择难治复发B细胞淋巴瘤60例随机分为治疗组和对照组各30例，治疗组予L-DICE（L-ASP 10000U/ m2d1-5皮下，DXM 20mg/d d1-4静脉滴注，IFO 1.0~1.2/m2d1-4静脉滴注，VP16 65mg/m2d1-5静脉滴注，顺铂针30mg/m2d1-3静脉滴注）。对照组单用DICE化疗，方案用量用法同治疗组。 结果 两组间CR、PR及CR+PR差异均有统计学意义（P＜0.05）。随访1年治疗组及对照组无进展生存期（PFS）分别为37.5%、32.8%，2年总生存率（OS）分别为20%、13.3%，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组骨髓抑制的不良反应差异无统计学意义，但两组其他不良反应，包括过敏、肝损害、高血糖、急性胰腺炎、凝血异常和消化道反应等均较对照组高，但均可耐受。 结论 L-ASP联合DICE比单用DICE治疗难治复发B细胞淋巴瘤疗效好，且不良反应可耐受。

B细胞性淋巴瘤；难治；复发；化疗；左旋门冬酰胺酶

左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase，L-ASP）能抑制多种肿瘤细胞的生长，随着敏感肿瘤的遴选和化疗方案的不断改进，其在血液系统恶性肿瘤的联合治疗中疗效肯定，使急性淋巴细胞白血病ALL和晚期非霍奇金淋巴瘤（NHL）的缓解率及长期无病生存率都得到明显提高，并可降低髓外白血病的发生率[1-4]。但L-ASP在成熟B细胞淋巴瘤的抗肿瘤作用中缺少系统和深入的研究。本院采用L-ASP联合DICE （DXM+异环磷酰胺+依托泊苷+顺铂）和单用DICE治疗难治性复发B细胞淋巴瘤，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年4月~2015年4月本院收治的经病理学确诊的难治性复发B细胞淋巴瘤60例。复发定义为[5]∶采用标准方案CHOP（E）或相当方案取得完全缓解（CR）至少1个月后出现了任何新的病变。难治定义为[5]∶采用标准方案或相当方案治疗2个疗程未达CR或在化疗期间肿块缩小或未能触及，但在疗程间歇期又快速增长者。将60例按照随机数字表分为治疗组和对照组各30例，两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方案 治疗组使用L-DICE方案∶左旋门冬酰胺酶 （L-ASP）10000U/m2，d1-5皮下，DXM 20mg/d，d1-4静脉滴注，异环磷酰胺 （IFO）1.0~1.2/ m2，d1-4静脉滴注，依托泊苷（VP16）65mg/m2，d1-5静脉滴注，顺铂针（DDP）30mg/m2，d1-3静脉滴注。对照组单用DICE化疗，方案用量用法同治疗组。28天为一个疗程，如出现Ⅳ度不良反应，则下一疗程化疗药物减量15%~25%。化疗期间均给予止吐、护肝等治疗，化疗后出现Ⅲ度以上骨髓抑制患者用集落刺激因子（G-CSF）促粒细胞生长，血小板低下明显者输注特比澳或血小板。每次化疗前均接受肝肾功能、血常规及心电图等检查，化疗前后行B超、CT及详细的体格检查。治疗组使用左旋门冬酰胺酶前应详细询问过敏史、同时做皮试并监测淀粉酶、凝血功能、肝功能、血糖等，出现不良反应及时处理。2个周期后行疗效评估，如获得完全缓解或部分缓解，则继续原方案2～4个周期，若进展则更改方案。

1.3 评价指标 （1）近期有效率∶指治疗期间的有效率，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）[6]，总有效（RR）=CR+PR。（2）远期有效率∶无进展生存期（1年PFS）、总生存期（2年OS）。（3）毒副反应∶按照WHO化疗药物不良反应评价分为0~Ⅳ度[7]。

1.4 统计学处理 所得数据采用统计学软件SPSS13.0进行统计分析，两组间比较采用χ2检验，不良反应采用秩和检验。

2 结果

2.1 疗效 （1）近期疗效∶两组间CR、PR及RR差异均有统计学意义（P＜0.01）；（2）远期疗效∶截至2015年8月，中位随访时间10个月（3~26个月），治疗组尚有6例生存，对照组4例生存，其余患者死于原发病及并发症。随访1年治疗组及对照组PFS分别为 37.5%、32.8%，2年总生存率分别为20%、13.3%，两组比较差异具有统计学意义 （P＜0.05）。

表2 两组近期疗效比较（n，%）

2.2 毒副反应 两组主要毒副反应体现在骨髓抑制、胃肠道反应上。两组0~Ⅳ级的骨髓抑制反应差异无统计学意义（P＞0.05），详见表3。两组其他不良反应发生差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表4。

表3 两组骨髓抑制发生率比较（n）

表4 两组其他不良反应（n）

3 讨论

NHL治疗失败的主要原因在于淋巴瘤细胞产生了耐药性。L-ASP为取自大肠杆菌的酶制剂类抗肿瘤药物，可迅速将血清中门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨，使肿瘤细胞不能从血中得到蛋白质所必须的门冬酰胺，导致细胞内门冬酰胺水平降低，令细胞处于“饥饿”状态，使肿瘤细胞未携带氨基酸的tRNA增加，诱导ASNA基因 （门冬酰胺合成酶，asparagine synthetase）、生长阻滞DNA损伤诱导基因（GADD153）表达增加，抑制细胞生长，可诱导细胞周期处于G1/S期[8]，并可抑制抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤/白血病-2基因（BCL-2），同时使促凋亡蛋白Bax由胞质转位到线粒体并活化，B-cl-2/Bax比例下降，从而促进细胞凋亡[9]。另外，其作用不受P-gp高表达的影响[10]，具有抗耐药性。同时，LASP半衰期长，通透性强，还能通过血脑屏障。因此，左旋门冬酰胺酶是一种有效的抗白血病淋巴瘤细胞的药物，与其他抗肿瘤药物无交叉耐药，并有协同作用。

2008年WHO将淋巴瘤分为淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤、成熟B细胞淋巴瘤、成熟T和NK细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤。L-ASP在NK/T细胞淋巴瘤、淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤疗效肯定，但其在成熟B细胞淋巴瘤治疗中缺少深入系统的研究。本组选用L-ASP联合DICE治疗难治复发B细胞淋巴瘤，RR为83.33%；对照组30例中有3例（10%）达到CR，11例（36.67%）PR，8例（26.67%）SD，8例（26.67%）PD，RR为46.67%，两组CR率和RR率比较差异均有统计学意义（均P＜0.01），提示左旋门冬酰胺酶联合DICE治疗难治复发性B细胞淋巴瘤可明显提高近期疗效。

另外，根据两组间的PFS、OS比较，随访1年治疗组及对照组PFS分别为37.5%、32.8%，2年OS分别为20%、13.3%，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），也提示左旋门冬酰胺酶联合DICE治疗难治复发B细胞淋巴瘤远期疗效有优势。

左旋门冬酰胺酶作为异体蛋白制剂，在临床使用中可出现多种不良反应。但作为一种分解门冬酰胺的酶，对NHL的治疗和预后极为关键。因此，建议不轻易放弃L-ASP的治疗，而应该采取相应的措施，积极控制用药过程中出现的各种不良反应，使L-ASP的不良反应发生率和严重程度降至最低水平，以保证化疗方案的顺利进行。L-ASP用药前详细询问病史，特别是过敏史以及胰腺炎史，应用L-ASP过程中应稳定饮食质量。同时常规准备肾上腺素等用以抢救。用药期间应严密监测各项生化指标和凝血实验结果，同时重视患者的主诉和体征，严密观察临床变化。本文治疗组30例中未出现因不良反应而退组的患者，经相应处理后均无后遗症发生，故其不良反应是可耐受的、可控的。

因此，左旋门冬酰胺酶联合DICE方案治疗难治复发B细胞淋巴瘤近期疗效肯定，其不良反应可耐受。但因时间短，左旋门冬酰胺酶联合DICE方案对难治复发B细胞淋巴瘤的长期PFS以及OS的影响还需延长随访时间以便进一步明确。

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