非酒精性脂肪性肝病并幽门螺杆菌感染行根除幽门螺杆菌治疗的疗效分析

黄可庆　谭云磊　陆玉勇

【关键词】发病机制：翼状胬肉

中图分类号：R777.33文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.06.029

翼状胬肉是眼睑裂球结膜及结膜下组织增生，并向瞳孔方向发展，侵犯角膜的病变，因其形状似昆虫的翅膀而得名。其标本中可见大量的纤维及血管，分布有交错的结缔组织，主要含有弹性纤维，翼状胬肉组织中有增生活跃的成纤维细胞及丰富的毛细血管，其周边有各种炎症细胞如中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞以及浆细胞等的浸润。在翼状胬肉侵犯的角膜组织HE染色切片下，可见角膜前弹力层以及浅层角膜基质有纤维组织的侵入，角膜前弹力层及浅层基质发生变性，纤维组织排列紊乱，失去透明性，有少量新生血管和炎症细胞。该病在国内不同地区报道的发病率差异较大，如武汉城区及周边农村总发病率为3.85%[1]，宁夏地区总发病率为6.16%[2]，晋城市三河镇50岁以上人群发病率高达8.81%[3]。目前，关于翼状胬肉的发病机制的理论尚未明确，主要包括以下几方面。

1长期日光曝晒

户外活动常受到日光曝晒，因工作的种类、场所不同，日晒的时间、强度也不同。已有研究表明，长期户外活动的农民、渔民等人群翼状胬肉的发病率明显高于其他人群。长期的日光曝晒，人的眼睛表面可产生大量反应性氧化物，诱发炎症形成及胶原纤维蛋白的沉积[4]。另外，过度的日光曝晒也可能和手术治疗后翼状胬肉的复发有关[5]。日光中紫外线对人眼的作用，可诱导结膜中胶原蛋白的变性，有人推测，胶原蛋白与周围组织的交联纤维化，在翼状胬肉的发病机制中起到了重要的作用[6]。虽然存在日光的暴晒，但在早期和复发的翼状胬肉中，胶原蛋白未见过度的表达[7]。因此间接说明，在翼状胬肉的发病中可能存在其他关键的因素。日光暴晒后首先产生炎症细胞、炎症因子参与损伤的修复。因此考虑翼状胬肉的发病机制中会有炎症的参与。

2炎症

炎症激活细胞中的转化生长因子β，在前者的作用下，刺激成纤维细胞合成并分泌胶原蛋白[8]。胶原蛋白沉积、不规则交联、纤维化，从而导致病变组织变得不透明[9]，形成了不透明的翼状胬肉组织，转化生长因子β同时也抑制基质金属蛋白酶的合成，从而抑制胶原蛋白的分解，利于翼状胬肉的进一步发生和发展。炎症也诱导血管生长因子的生成[10]，导致毛细血管在翼状胬肉中大量形成，利于翼状胬肉的进一步生长。此外，炎症激活的转化生长因子β促进了血管生成生长因子的表达，促进翼状胬肉的生长。但有研究表明，紫外线暴露程度与翼状胬肉中的炎症水平无明显相关性，说明翼状胬肉中炎症的发生与暴露于阳光的严重程度不呈正比[11]，可能是机体通过基因的调控，控制炎症发生的程度。因此，单一的炎症因素不能充分阐明翼状胬肉的发病机制，故有学者提出了DNA 损伤的机制。

3DNA损伤

在环境、炎症、遗传等因素的影响下，翼状胬肉病变区域发生DNA损伤，引起纤维蛋白原及毛细血管的过度表达，促进翼状胬肉的形成。近期的研究表明，翼状胬肉组织中8羟基脱氧鸟苷呈阳性表达，导致正常的DNA转录不能正常进行，正常的结膜组织不能被表达，在其他修复因素的作用下，以纤维蛋白原的形式表达，提示DNA氧化损伤在翼状胬肉的发病机制中有一定作用，DNA氧化损伤可能作为上游的因素，导致凋亡相关基因bcl2的增高，从而抑制正常的细胞凋亡，造成组织细胞的过度增生，引起翼状胬肉的发生和发展[12]。角膜缘干细胞的DNA损伤，诱导附近组织的迁移修复和血管的增生，反复的DNA损伤及修复，使局部不断地增生，形成了翼状胬肉。但DNA损伤只是在翼状胬肉发展的过程中出现，并不是贯穿整个发病的过程，相关基因的多态性可能是导致在相同暴露因素下，部分暴露者发病而部分暴露者不发病的原因。因此，有人提出了遗传对翼状胬肉的影响。

4遗传倾向

遗传因素在翼状胬肉中起到的作用已经受到关注，但目前未能得到足够的重视，有报道认为，翼状胬肉是常染色体显性遗传，并且受多个基因的影响[13]。有研究表明，对比有翼状胬肉和没有翼状胬肉的上一代，在同样的生活环境和生活习惯中，有家族史的翼状胬肉发病率明显高于对照组[14]。表明翼状胬肉的发生与遗传有明显的相关性。最近的研究表明，活化β连环蛋白在翼状胬肉中与miR221相互作用，导致p27Kip1基因的下调可能是影响翼状胬肉发病的机制之一[15]。遗传因素中，相关基因的调控作用受刺激后易产生胶原蛋白，这极可能是翼状胬肉易感的主要原因，但单纯的遗传因素并不能起到绝对的发病，还要在外界刺激的作用下，相应部位各种趋化因子、酶、细胞的共同作用，才能导致翼状胬肉的发生、发展。因此，考虑到免疫反应可能在翼状胬肉的发病过程中起到重要的作用。

5免疫反应

翼状胬肉的免疫反应（又称变态反应）主要是Ⅱ类变态反应（细胞介导的细胞毒性作用和吞噬作用）和Ⅲ类变态反应（抗原抗体复合物相结合引起的相关反应）。在外界致病因素如风沙、紫外线、粉尘等的作用下，在Ⅱ类免疫反应中，免疫细胞介导巨噬细胞、单核细胞、嗜酸性细胞等对致病因素进行吞噬，然后细胞体溶解、坏死，组织纤维化，并不断侵犯正常的角膜组织，从而形成翼状胬肉。在Ⅲ类变态反应中，致病因素反复作用于病变部位，在体内形成了特定的抗体，在致病因素的再次作用下，病变部位形成了抗原抗体复合物沉积，诱导血小板生长因子、肿瘤坏死因子及成纤维细胞生长因子等炎症趋化因子的趋附，在众多因子的作用下，大量的新生血管、纤维蛋白形成，炎症细胞浸润，诱发并形成了翼状胬肉。在这个发病的过程中，纤维蛋白的形成和关联交错是一个关键点，如能了解其具体过程，或能进一步阐明翼状胬肉的发病机制。在翼状胬肉免疫反应的过程中，一系列的生长因子、酶均由于免疫反应的趋化作用而表现为高表达，但是否存在一个起到决定性作用的细胞因子或者反应过程中的酶？由此，想到了影响纤维蛋白形成的一个至关重要的酶——类赖氨酸氧化酶（lysyloxidaselike 1，Loxl1）。endprint

6 loxl1及其在翼状胬肉中的研究状况

loxl1是lox家族中的一员，lox家族成员包括lox、loxl1、loxl2、loxl3、loxl4。其中Loxl1对纤维蛋白的形成起到了重要的作用[16]。Loxl表达过度时引起细胞外纤维蛋白的过度交联，引起渐进的、不可逆的组织纤维化，在眼表疾病中表现为胶原蛋白沉积，与弹性蛋白交联，启动纤维蛋白的形成，诱发翼状胬肉。在翼状胬肉的发病机制中，纤维蛋白的形成是翼状胬肉的重要组成部分，因此，阐明翼状胬肉中影响纤维蛋白形成的因素，可能对阐明翼状胬肉的发病机制起到关键的作用。近期研究发现，loxl1在翼状胬肉的表达明显增高[17]，其表达增高与年龄、性别等无相关性，由此推断，翼状胬肉中loxl1的高表达可能与翼状胬肉的形成有关，而正常的结膜组织中也有loxl1的表达，但较翼状胬肉中loxl1的表达明显低，可能与其基因的多态性有关，对应碱基序列的多态性可能是loxl1在翼状胬肉中和正常结膜中表达差异的原因。与此同时，活化形式的loxl1 也是一种趋化因子，它可以使多种细胞如外周血单核细胞、血管平滑肌细胞等发生趋化运动，从而为翼状胬肉的生长提供丰富的毛细血管。loxl1基因在翼状胬肉中及在正常结膜组织中的不同表达，是否由于其基因序列或碱基序列的差异引起有待进一步研究，其异常表达与其重要的活性基团——铜离子有密切关系。loxl1是一个具有铜结合部位的胺氧化酶，铜是loxl1的重要辅基，loxl1只有与铜结合才具有活性，能将伯胺氧化成醛[17]。如果铜离子的含量发生变化，翼状胬肉发病可能受到影响。因此，测定翼状胬肉中的铜离子含量，可以佐证loxl1的高表达，同时，减少或增加翼状胬肉中的铜离子，可能对翼状胬肉患者的治疗产生影响。将铜离子还原有可能影响loxl1的活性，从而干扰翼状胬肉的纤维化进程，阻断翼状胬肉的形成。

7角膜缘干细胞屏障对翼状胬肉的影响

角膜缘干细胞屏障是指在正常的情况下，角膜缘干细胞正常的表达，产生角膜上皮、结膜上皮细胞，新产生的细胞不断迁移，取代和修复衰老的眼表细胞，维持正常的眼表结构和功能。角膜缘干细胞移植已经在临床上开展多年，已经表明能有效治疗和减少翼状胬肉的复发[18，19]，但角膜缘干细胞是如何阻止翼状胬肉的复发和修复眼表仍然未知，目前的大体理解为，角膜缘干细胞移植后，建立了健康的角膜缘，干细胞能分化出成熟的角膜上皮细胞、结膜细胞，修复损伤的眼表并分泌泪液的重要成分，参与泪膜的形成，湿润和维持眼表，阻止翼状胬肉的形成。

综上所述，翼状胬肉既往的发病机制未能完全解释翼状胬肉的发生、发展。对loxl1和角膜缘干细胞的研究，可能是完善翼状胬肉发病机制的重要理论补充。

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