福司氟康唑杂质——2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-3-(4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-丙基磷酸二氢酯的合成

章有国， 李　强， 黄　毅， 郑仁林， 袁小红， 李良春

(西南科技大学 生命科学与工程学院，四川 绵阳　621010)



·制药技术·

福司氟康唑杂质——2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑
-1-基)-3-(4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-丙基磷酸二氢酯的合成

章有国， 李强， 黄毅， 郑仁林， 袁小红， 李良春*

(西南科技大学 生命科学与工程学院，四川 绵阳621010)

摘要：以1,3-二氟苯为起始原料，依次经傅-克酰基化，1H-三氮唑取代，环氧化，胺解，4H-三氮唑环化，磷酸酯化和钯碳加氢反应等7步反应合成了福司氟康唑的主要杂质——2-(2,4-二氟苯基-1-(1H-1,2,4-三氮唑l-1-基)-3-(4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-丙基磷酸二氢酯，纯度98%，总收率7.8%,其结构经1H NMR确证。

关键词：福司氟康唑； 杂质； 4H-1,2,4-三氮唑-4-基； 药物合成

Synthesis of Impurity of Fosfluconazole——2-(2,4-

通信联系人： 李良春，副研究员， E-mail: lilc76@gmail.com

福司氟康唑(Fosfluconazole， Ⅰ),化学名为2,4-二氟-α,α-二(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯甲醇磷酸二氢酯，是辉瑞公司生产的第三代唑类抗深部真菌药物氟康唑的前体药物[1]。Ⅰ可以以盐形式电离，使其水溶解度显著增加，并在人体内碱性磷酸酯酶作用下裂解，从而释放出活性药物氟康唑达到治疗目的。Ⅰ具有作用迅速、刺激性小、副作用小和安全性较高等优点[2]。

合成Ⅰ的过程中会有一些副产物生成，如2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4- 三氮唑-1-基)-3-(4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-丙基磷酸二氢酯(1)，氟康唑(2)和2-(2-氟苯基)-α,α-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基) 2-丙基磷酸二氢酯(3)等[3](Chart 1)。

为提高Ⅰ的用药安全性并控制其质量，需对Ⅰ中的杂质进行深入研究。1的结构虽已比较清楚，但其合成方法尚无文献报道[4-14]。本文以间二氟苯(4)为起始原料，经傅克酰基化[5-6],1H-三氮唑取代[8],环氧化[7,15],胺解[16],4H-三氮唑环化[16-17],磷酸酯化和钯碳加氢反应[18-19]等7步反应合成了Ⅰ的主要杂质1(Scheme 1)，纯度98%,总收率7.8%,其结构经1H NMR确证。

Scheme 1

Chart 1 Ⅰ的主要杂质

1实验部分

1.1仪器与试剂

Bruker Avance 600 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Aglient Explise XDB型高效液相色谱仪[C18柱：4.5 mm×150 mm，流动相：20 mmol·L-1磷酸二氢钾溶液/乙腈(V/V=55/45),检测波长：260 nm；流速：1.0 mL·min-1，柱温25 ℃，进样量为20 μL]。

所用试剂均为化学纯或分析纯。

1.2合成

(1)α-氯-2,4-二氟苯乙酮(5)的合成

在单口瓶中加入AlCl340 g和4 19.8 mL(0.2 mol)，密封通氮，搅拌下缓慢滴加氯乙酰氯18 mL(0.2 mol)，滴毕，于常温反应6 h。反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液减压浓缩得淡黄色固体5 36 g，收率95%；1H NMRδ： 8.04(td,J=8.5 Hz, 6.6 Hz, 1H), 7.09~6.99(m, 1H), 6.93(ddd,J=11.0 Hz, 8.5 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.71(d,J=3.0 Hz, 1H)。

(2)α-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2,4-二氟苯乙酮的合成(6)[20]

在单口瓶中加入K2CO34.26 g和1H-1,2,4-三氮唑4.83 g(70 mmol)，搅拌下加入乙腈50 mL和5 9.5 g(50 mmol)，回流反应5 h。滤除K2CO3，滤液减压浓缩，残余物用乙酸乙酯溶解，用无水硫酸钠干燥;减压浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(EtOAc) ∶V(Et2O)=1 ∶2]纯化得淡黄色固体6 6.87 g，收率60%；1H NMRδ： 8.21(s, 1H), 8.05(td,J=8.6 Hz, 6.5 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.06(ddd,J=9.2 Hz, 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.98(ddd,J=11.0 Hz, 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.59(d,J=3.5 Hz, 1H)。

(3) 1-[α-(2,4-二氟苯基)]-2,3-环氧丙基-1H-1,2,4-三氮唑(7)的合成[15,20]

在单口瓶中加入三甲基碘化亚砜3.30 g和新制20%氢氧化钾溶液10 mL，于室温搅拌2 h。加入6 2.23 g(10 mmol)和甲苯80 mL，于50 ℃反应2 h(TLC检测)。冷却至室温，分液，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥；减压浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂A：V(DCM) ∶V(MeOH)=20 ∶1]纯化得无色油状液体7 1.65 g，收率69%；1H NMRδ： 8.07(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.19(dd,J=14.9 Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.89~6.76(m, 1H), 4.88~4.43(m, 1H), 2.92(dd,J=25.7 Hz, 4.7 Hz, 1H)。

(4) 1-氨基-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2-丙醇(8)的合成[15]

在单口瓶中加入7 2.32 g(10 mmol)， DMF 40 mL和氨水20 mL，搅拌下回流(80 ℃)反应4 h。旋蒸除溶，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A)纯化得黄色固体8 1.9 g，收率75%；1H NMRδ： 8.08(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.56(td,J=8.9 Hz, 6.7 Hz, 1H), 6.81(tdd,J=14.1 Hz, 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.59(d,J=2.8 Hz, 1H), 3.20(dd,J=13.0 Hz, 0.9 Hz, 1H), 2.98(dd,J=13.0 Hz, 1.2 Hz, 1H)。

(5) 2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-3-(4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-丙醇(9)的合成[4]

在双口瓶中加入8 252 mg(1 mmol)，N,N-二甲基甲酰肼284 mg(2 mmol)和一水对甲苯磺酸38 mg,氮气保护下加入甲苯5 mL，搅拌下回流(110 ℃)反应24 h。冷却至室温，析出固体;过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤,干燥得白色固体9 243 mg，收率79%；1H NMRδ： 8.32(s, 1H), 8.19(s, 2H), 7.83(s, 1H), 7.24(ddd,J=11.8 Hz, 9.1 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.15(td,J=9.0 Hz, 6.7 Hz, 1H), 6.91(td,J=8.4 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.72(d,J=14.5 Hz, 1H), 4.59(d,J=14.7 Hz, 1H), 4.54(d,J=14.5 Hz, 1H), 4.39(d,J=14.6 Hz, 1H)。

(6) 2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-3-(4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-丙基磷酸二苄基酯(10)的合成

在单口瓶中加入9 306 mg(1 mmol), 1H-四氮唑210 mg(3 mmol)和二苄基二异丙基氨基磷酸酯690 mg(2 mmol)，氮气保护，搅拌下于室温加入DCM 5 mL，反应2 h。冷却至0 ℃，滴加溶有间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)242 mg的DCM(2 mL)溶液，滴毕，搅拌下于室温反应1 h。有机相依次用饱和亚硫酸溶液和饱和碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=30 ∶1)纯化得白色固体10 301 mg，收率54%；1H NMRδ： 8.21(s, 1H), 8.18(s, 2H), 7.82(s, 1H), 7.36(td,J=4.6 Hz, 1.7 Hz, 5H), 7.28~7.26(m, 3H), 7.24(dd,J=6.4 Hz, 3.1 Hz, 2H), 6.74(tdd,J=12.1 Hz, 7.8 Hz, 4.5 Hz, 2H), 6.64~6.59(m, 1H), 4.99(d,J=2.9 Hz, 1H), 4.97(d,J=2.5 Hz, 1H), 4.95(s, 2H), 4.92(dd,J=9.5 Hz, 4.7 Hz, 2H), 4.90(s, 1H)。

(7) 1的合成

搅拌下，在反应釜中加入10 3 g(5 mmol)，纯水20 mL， NaOH 0.4 g和10%Pd/C 0.3 g，密封，用H2置换4次，加压至0.4 MPa，于室温反应36 h。滤除钯碳，滤液用浓盐酸调至pH 1~2，搅拌30 min；析出固体，过滤，滤饼用丙酮(10 mL)洗涤，干燥得白色固体1 1.237 g，收率62%；1H NMRδ: 8.53(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.21(ddd,J=11.8 Hz, 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.08(td,J=9.0 Hz, 6.8 Hz, 1H), 6.86(td,J=8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.30(d,J=15.1 Hz, 1H), 5.15(d,J=15.2 Hz, 1H), 4.97(dd,J=19.2 Hz, 15.3 Hz, 1H)。

2结果与讨论

2.1合成

对1进行逆合成分析发现，1可由氟康唑中含有的杂质9经磷酸酯化、钯碳加氢等反应合成[4]。因此，如果我们能通过改变合成条件，使9由副产物变为主产物，合成过程将被大大简化。文献[4]指出，在不同反应条件下，1H-1,2,4-三氮唑的1-位和4-位取代产物比例不同。如碱性条件下，生成4-取代三氮唑[21]。但实际反应中并未能制得9。故利用1H-1,2,4-三氮唑直接反应并不能合成我们的预期产物。后改用直接成环的方法才合成4H-1,2,4-三氮唑产物。根据文献[17]方法，利用7与氨水回流反应生成8，再使其成环。实验过程中，我们发现8与甲酰肼在乙醇、甲醇中加热反应，或与二甲酰肼在吡啶中加入三甲基氯硅烷加热至110 ℃反应，均未能合成9。最后，我们以对甲苯磺酸为催化剂，8与N,N-二甲基甲酰肼在甲苯中反应，合成了关键中间体9。

2.2纯度

Time/min

图1为1的HPLC谱图。由图1可见，1纯度98%，符合药典要求。

3结论

合成了福司氟康唑的主要杂质——2-(2,4-二氟苯基-1-(1H-1,2,4-三氮唑l-1-基)-3-(4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-丙基磷酸二氢酯(1)，纯度较高(98%)。1的合成解决了杂质对照品的来源问题，对Ⅰ的质量控制具有一定意义。

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Difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-(4H-

1,2,4-triazol-4-yl)propan-2-yl Dihydrogen Phosphate

ZHANG You-guo,LI Qiang,HUANG Yi,

ZHENG Ren-lin,YUAN Xiao-hong,LI Liang-chun*

(School of Life Science and Engineering, Southwest University of Science and Technology, Mianyang 621010, China)

Abstract：The main impurity of Fosfluconazole, 2-(2,4-difluoro-Phenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)propan-2-yl dihydrogen phosphateoxalate with purity of 98% and total yield of 7.8%, was synthesized by a seven-step reaction of Friedel-Crafts reaction, nucleophilic substitution, Corey-Chaykovsky reaction, phosphorylation and catalytic hydrogenation, using 1,3-difluorobenzene as starting material. The structure was confirmed by1H NMR.

Keywords：Fosfluconazole; impurity; 4H-1,2,4-triazole; drug synthesis

作者简介：章有国(1988-)，男，汉族，四川绵阳人，硕士研究生，主要从事有机合成的研究。

基金项目：国家自然科学基金资助项目(21002099); 西南科技大学杰出青年基金资助项目(13zx9104)

收稿日期：2015-11-04;

修订日期：2015-12-21;

中图分类号：R914.5; O626.26

文献标志码：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.02.15370