D-甘露醇衍生的新型手性硫脲的合成其在Henry反应中的应用

刘秒惜， 王小刚， 何　炜， 刘　鹏*

(1. 第四军医大学 a. 药学院; b. 学员旅 五营十九连，陕西 西安　710032)



·研究论文·

D-甘露醇衍生的新型手性硫脲的合成
其在Henry反应中的应用

刘秒惜1a， 王小刚1b， 何炜1a， 刘鹏1a*

(1. 第四军医大学 a. 药学院; b. 学员旅 五营十九连，陕西 西安710032)

摘要：以D-甘露醇为原料，经缩合，醇解，叠氮化和还原等4步反应制得含联1,3-二氧六环骨架的手性胺中间体(4)； 4分别与3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酯，表奎宁异硫氰酸酯和表奎尼丁异硫氰酸酯偶联合成了3个新型的手性硫脲(6a~6c)，其结构经1H NMR,13C NMR, IR和HR-MS表征。以硝基甲烷和苯甲醛的不对称Henry反应为探针反应，考察了6的催化活性。结果表明：在以吡啶为碱，甲苯为溶剂，6b 5%(摩尔百分数)，于-30 ℃反应24 h的条件下，(S)-2-硝基-1-苯基乙醇的收率和对映选择性分别为69%和78%。

关键词：D-甘露醇； 手性硫脲； 合成； 有机催化剂； Henry反应

近年来，有机小分子催化剂因具有不含过渡金属，制备简单，价格低廉，反应条件温和，稳定性高和环境友好等诸多优点而发展迅速，在不对称催化领域显示出广泛的应用前景[1]。其中手性硫脲由于氢键活化能力较强，可通过N-H结构与多种反应底物形成双氢键过渡态而显示出较好的催化效果(如以金鸡纳生物碱衍生的手性硫脲[2-5])。然而，该类催化剂的结构大多为小分子基团偶联硫脲[6-8]，硫脲连接大位阻基团，并产生协同立体效应的硫脲催化剂的报道相对较少[9-10]。

研究表明，在有机小分子催化反应中，催化剂结构中大基团的空间位阻效应对其手性诱导能力影响较大[11]。因此，本文以D-甘露醇为原料，经缩合，醇解，叠氮化和还原4步反应制得含联1,3-二氧六环骨架的手性胺中间体(4)； 4分别与3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酯(5a)，表奎宁异硫氰酸酯(5b)和表奎尼丁异硫氰酸酯(5c)偶联合成了3个新型的手性硫脲(6a~6c, Scheme 1)，其结构经1H NMR,13C NMR, IR和HR-MS表征。以硝基甲烷和苯甲醛的不对称Henry反应为探针反应(Scheme 2)，考察了6的催化活性。

1实验部分

1.1仪器与试剂

XRC-1型熔点仪(温度未校正)；PE 343型自动旋光仪；Varian INOVA-400 MHz型核磁共振仪(MeOD或CDCl3为溶剂，TMS为内标)；IR-750型红外光谱仪(KBr压片)；Waters Quatropremier型高分辨质谱仪(ESI 源)；Agilent 6460C型液相色谱质谱联用仪；Agilent TM 1260型高效液相色谱仪[DAICEL Chiralpak OD-H手性柱，洗脱剂：V(正己烷) ∶V(异丙醇)=90 ∶10，流速:0.8 mL· min-1，柱温20 ℃,检测波长254 nm]。

D-甘露醇，三氟甲磺酸酐，3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酯，奎宁，奎尼丁，分析纯，上海萨恩化学技术有限公司；1[12], 5b和5c[13]按文献方法合成；其余所用试剂均为分析纯，其中吡啶，二氯甲烷和THF使用前经无水处理。

Scheme 1

1.2合成

(1) 2的合成[14]

在反应瓶中加入1 28.64 g(80 mmol), 二氯甲烷400 mL和无水吡啶51.5 mL，搅拌下于-15 ℃滴加三氟甲磺酸酐36 mL(217 mmol)的二氯甲烷(200 mL)溶液，滴毕，于0 ℃反应3 h。用饱和硫酸铜溶液(6×100 mL)洗涤，除去残余吡啶，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋蒸至剩余少量溶液时经硅胶短柱[洗脱剂：V(二氯甲烷) ∶V(正己烷)=1 ∶1]纯化得白色固体2，收率97.6%, m.p.86.9~87.8 ℃, [α]25D-34.1°(CHCl3,下同);1H NMRδ: 7.40~7.50(m, 4H), 7.40(t,J=3.2 Hz, 6H), 5.67(s, 2H), 5.22~5.28(m, 2H), 4.52~4.56(m, 2H), 4.34(d,J=9.2 Hz, 2H), 4.18(t,J=10.4 Hz, 2H); IRν: 1 628, 1 508, 1 458, 1 385, 1 277, 1 177, 1 130, 972, 760, 698 cm-1。

(2) 3的合成

在反应瓶中依次加入2 17.06 g(27 mmol)，叠氮钠21.06 g(324 mmol)和DMF 140 mL，搅拌下于40 ℃反应6 h。加水150 mL淬灭反应，水相用乙酸乙酯(5×100 mL)萃取，合并有机相，依次用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，经硅胶柱层析[洗脱剂A：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=50 ∶1]纯化得白色固体3，收率28.5%, m.p.105.5~106.5 ℃,[α]25D+23.5°;1H NMRδ： 7.37~7.56(m, 10H), 6.81(d,J=6.4 Hz, 1H), 5.97(s, 1H), 5.68(s, 1H), 5.11(d,J=6.4 Hz, 1H), 5.02(d,J=7.6 Hz, 1H), 4.57(d,J=12.4 Hz, 1H), 4.21~4.29(m, 2H), 3.12(s, 1H);13C NMRδ: 144.89, 137.30, 136.75, 129.32, 128.40, 128.35, 126.45, 126.40, 102.24, 100.82, 98.35, 82.01, 74.68, 70.99, 53.20; IRν: 3 416, 2 112, 1 639, 1 616, 1 400, 1 224, 1 124, 758, 698 cm-1; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C20H19N3O4{[M+Na]+}388.127 4, found 388.128 6。

(3) 4的合成

在反应瓶中加入四氢铝锂500 mg(13.3 mmol)和无水THF 20 mL，于0 ℃滴加3 1.85 g(5 mmol)的THF(10 mL)溶液，滴毕，于室温反应3 h。反应液经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1 ∶1)纯化得白色固体4，收率76.2%, m.p.96~98.5 ℃,[α]25D+90°;1H NMRδ: 7.37~7.53(m, 10H), 6.78(d,J=6.4 Hz, 1H), 5.95(s, 1H), 5.66(s, 1H), 5.08(d,J=6.4 Hz, 1H), 4.99(d,J=7.6 Hz, 1H), 4.54(d,J=12.4 Hz, 1H), 4.19~4.27(m, 2H), 3.10(s, 1H);13C NMRδ: 145.36, 136.92, 129.22, 128.96, 128.30, 128.26, 126.30, 126.05, 101.84, 101.60, 98.32, 81.63, 74.86, 74.54, 46.56; IRν: 3 474, 3 416, 1 635, 1 618, 1 400, 1 221, 1 121, 771, 698 cm-1; ESI-MSm/z: C20H21NO4{[M+H]+} 340.15, found 340.10。

(4) 6a~6c的合成(以6a为例)

在反应瓶中加入4 1.07 g(3.15 mmol)和新蒸THF 20 mL，搅拌使其溶解；于0 ℃滴加5a 438 μL(2.4 mmol)的THF(10 mL)溶液，滴毕，于室温反应3 h。反应液经硅胶柱层析(洗脱剂:A=20 ∶1)纯化得白色固体6a，收率73%, m.p.72.5~74.5 ℃,[α]25D+90°;1H NMRδ: 8.20 (s, 1H), 7.44~7.52(m, 5H), 7.33~7.36(m, 2H), 7.10~7.21(m, 6H), 6.75(d,J=6.4 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 5.70(s, 1H), 5.19(d,J=6.4 Hz, 1H), 5.04(d,J=8.4 Hz, 1H), 4.92(d,J=7.6 Hz, 1H), 4.39(d,J=12.4 Hz, 1H), 3.32(d,J=6.8 Hz, 1H), 4.24 (d,J=12.0 Hz, 1H);13C NMRδ: 179.38, 146.71, 139.16, 135.92, 135.56, 131.77, 131.43, 130.06, 129.38, 128.41, 128.30, 126.18, 124.26, 121.88, 121.55, 117.84, 103.67, 100.36, 98.76, 82.08, 74.65, 71.72, 49.07, 29.71; IRν: 1 628, 1 508, 1 458, 1 385, 1 277, 1 177, 1 130, 972, 760, 698 cm-1; HR-ESI-MSm/z: C29H24N2O4SF6{[M+Na]+}633.125 9, found 633.126 0。

用类似的方法合成白色固体6b和6c。

6b： 收率92%, m.p.125~127 ℃, [α]25D+106°;1H NMRδ: 7.99(d,J=9.2 Hz, 1H), 7.53~7.57(m, 5H), 7.35~7.41(m, 12H), 6.70(d,J=6.4 Hz, 1H), 5.90(s, 1H), 5.59~5.68(m, 1H), 5.53(s, 1H), 5.35(s, 1H), 4.90~4.97(m, 2H), 4.73(t,J=10.2 Hz, 2H), 4.02(d,J=8.8 Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 2.90~3.22(m, 3H), 2.65~2.73(m, 2H), 2.24(s, 1H), 1.48~1.63(m, 3H), 0.83~0.89(m, 1H);13C NMRδ: 171.20, 157.91, 147.63, 145.73, 141.07, 137.43, 136.95, 132.01, 129.21, 128.99, 128.77, 128.30, 128.10, 126.32, 126.04, 125.71, 121.88, 114.78, 101.84, 100.80, 98.31, 97.99, 81.76, 74.52, 71.43, 55.71, 55.50, 50.28, 46.53, 40.59, 39.44, 27.65, 27.32, 21.07, 14.19; IRν: 1 647, 1 620, 1 508, 1 358, 1 227, 1 126, 1 088, 1 030, 760, 698 cm-1; HR-ESI-MSm/z: C41H44N4O5S{[M+H]+}705.311 1, found 705.310 2。

6c: 收率52.6%, m.p.104~106 ℃, [α]25D+231°;1H NMRδ: 8.02(d,J=9.2 Hz, 1H), 7.46~7.75(m, 7H), 7.36~7.41(m, 10H), 6.64(d,J=6.0 Hz, 1H), 5.85(s, 1H), 5.56~5.64(m, 2H), 4.93~5.03(m, 2H), 4.72(d,J=6.8 Hz, 2H), 4.05(t,J=7.2 Hz, 2H), 4.00(s, 3H), 3.39~3.52(m, 2H), 3.21(m, 2H), 3.83(t,J=5.0 Hz, 2H), 2.32(s, 1H), 1.61~1.71(m, 3H), 1.36~1.43(m, 1H), 0.88~0.98(m, 1H);13C NMRδ: 192.51, 182.20, 158.16, 147.81, 145.66, 144.91, 137.50, 136.91, 134.50, 131.91, 129.77, 129.16, 128.98, 128.24, 126.36, 122.13, 102.08, 101.44, 98.04, 81.67, 74.47, 71.30, 55.93, 53.50, 49.87, 41.43, 36.01, 29.71, 26.71, 24.75, 11.71; IRν: 2 931, 2 869, 1 643, 1 620, 1 527, 1 523, 1 261, 1 226, 1 091, 1 029, 918, 759, 696 cm-1; HR-ESI-MSm/z: C41H44N4O5S{[M+H]+}705.311 1, found 705.310 4。

1.36的催化性能

Scheme 2

在反应管中加入.6 0.01 mmol，苯甲醛20 μL(0.2 mmol)，二氯甲烷1 mL，三乙胺5.54 μL和硝基甲烷120 μL(2 mmol)，搅拌下于室温反应24 h。旋蒸除溶，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A=20 ∶1)纯化得无色油状液体(S)-2-硝基-1-苯基乙醇(7)。

2结果与讨论

2.13的合成

我们曾用三种叠氮化试剂合成3：(1)LiN3为叠氮化试剂；(2)NaN3为叠氮化试剂；(3)(Me)3-SiN3为叠氮化试剂。方法(3)经多次尝试均未能实现叠氮化，方法(1)和方法(2)均可顺利进行叠氮化反应，但LiN3价格较高，制备较复杂，最终采用方法(2)合成3。

2.26的催化性能

表1为6的催化性能。由表1可见，在相同的反应条件下，6a催化效果较差(No.1)，含有金鸡纳生物碱骨架的6b和6c的催化性能较好(No.13和No.3)。由于奎宁与奎尼丁为非对映异构体，其结构中的8-位和9-位构型相反，导致6b和6c催化反应所得7的构型也相反。6b催化产物为S构型，6c催化产物为R构型。其中6b对映选择性较高。

表16的催化性能

Table 1The catalytic properties of 6

No.催化剂溶剂碱/20%(摩尔百分数)收率/%aee/%构型1b6a二氯甲烷Et3N85Rac(S)2b6b二氯甲烷Et3N8717(S)3d6c甲苯Et3N70-53(R)4c6b二氯甲烷Et3N8042(S)5c6b甲苯Et3N8563(S)6c6b异丙醇Et3N———7c6b三氯甲烷Et3N8048(S)8c6b1,4-二氧六环Et3N———9c6b邻二甲苯Et3N7761(S)10c6b苯Et3N8564(S)11d6b甲苯Et3N3576(S)12d6b甲苯DMAP4269(S)13d6b甲苯吡啶6978(S)

续表1

No.催化剂溶剂碱/20%(摩尔百分数)收率/%aee/%构型14d6b甲苯/水(7/3)吡啶5175(S)15d6b盐水吡啶8532(S)16d6b水吡啶6035(S)

a分离收率；b室温反应24 h；c0 ℃反应24 h；d-30 ℃反应24 h

从表1还可见，溶剂和碱对反应的对映选择性也有较大影响。以异丙醇和1,4-二氧六环为溶剂，反应不发生(No.6和No.8)；以二氯甲烷和三氯甲烷为溶剂，收率较高，但ee值较低(No.1, No.2, No.4, No.7)；以甲苯，邻二甲苯和苯为溶剂，收率和ee值均较高(No.5, No.9, No.10)，其中苯的效果最好，但由于苯毒性较大，故选择甲苯为溶剂进行后续实验。向反应体系中加入碱可提高收率和ee值，其中吡啶效果最好(No.13)。此外，我们还发现，6b在纯水和盐水体系中对Henry反应也有较好的转化率和中等的对映选择性，用甲苯和水作混合溶剂，收率和ee值分别为51%和75%(No.14)。

3结论

合成了3个新型的手性硫脲(6a~6c)。以硝基甲烷和苯甲醛的Henry反应为探针反应，研究了6的催化性能。结果表明:以吡啶为碱，甲苯为溶剂，5 mol% 6b，于-30 ℃反应24 h，(S)-2-硝基-1-苯基乙醇的收率和对映选择性分别为69%和78%。此外，6b性能稳定，对空气和水不敏感，在混合溶剂(甲苯/水)中催化效果也较好。

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Synthesis of Novel Chiral Thioureas Derived from

D-mannitol and Their Application in Henry Reaction

LIU Miao-xi1a,WANG Xiao-gang1b, HE Wei1a,LIU Peng1a*

(a. School of Pharmacy; b. Company 19, Battalin 5, Cadet Brigade,

1.Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China)

Abstract：An intermediate of chiral amine with 1,3-dioxane structure(4) was obtained by a four-step reaction of condensation, alcoholysis, azidation and reduction, using D-mannitol as material. Three novel chiral thioureas(6a~6c) were synthesized by the reaction of 4 with 3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl isothiocyanate, epiquinine isothiocyanate and quinidine isothiocyanate, respectively. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR, IR and HR-MS. The catalytic performances and selectivities of 6 were investigated by Henry reaction of nitrocarbol with benzaldehyde. The results showed that the yield and enantioselectivity of (S)-2-nitrophenylethan-1-ol were 69% and 78%, respectively, using Et3N as base, toluene as solvent, 5 mol% 6b as catalyst at -30 ℃ for 24 h.

Keywords：D-mannitol; chiral thiourea; synthesis; organocatalyst; Henry reaction

中图分类号：O623.8; O623.731

文献标志码：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.02.15343

作者简介：刘秒惜(1992-)，女，汉族，陕西眉县人，硕士研究生，主要从事不对称催化反应的研究。 E-mail: miaoxi414@qq.com通信联系人： 刘鹏，副教授， E-mail: pengliu@fmmu.edu.cn

基金项目：国家自然科学基金资助项目(21172261)

收稿日期：2015-10-08;

修订日期：2015-12-21