促性腺激素释放激素类似物对特发性中枢性性早熟女童体质指数及骨代谢标志物水平的影响

金献江，罗 越，吴慧平

·论著·

促性腺激素释放激素类似物对特发性中枢性性早熟女童体质指数及骨代谢标志物水平的影响

金献江，罗 越，吴慧平

目的 评价促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)对特发性中枢性性早熟(ICPP)女童体质指数(BMI)及骨代谢标志物水平的影响。方法 收集2001年3月—2003年5月就诊于温州医科大学附属第二医院儿童内分泌科门诊的ICPP女童60例为ICPP组。选择同期在儿童内分泌科检查的与ICPP组年龄相匹配的健康女童35例为对照组。ICPP组患儿均给予盐酸曲普瑞林治疗，治疗疗程2～4年，平均治疗疗程(2.7±1.2)年。ICPP组患儿开始治疗后每个月到院随访1次，监测身高、体质量、骨龄(BA)，计算BMI。停止治疗后每半年随访1次，随访至患儿达到终身高，截至2010年11月，平均随访时间(8.2±1.6)年。记录ICPP组患儿开始治疗时、停止治疗时、达到终身高时的BA、BMI、超重率、肥胖率，ICPP组患儿治疗前、治疗后(2年)及对照组女童Ⅰ型前胶原氨基端肽(P1NP)、β-胶原降解产物(β-CTX)、骨钙素N端中分子片段(N-MID)水平。结果 ICPP组患儿停止治疗时年龄、BA、BMI大于开始治疗时(P<0.05)；ICPP组患儿达到终身高时年龄、BA大于开始治疗时(P<0.05)；ICPP组患儿达到终身高时年龄、BA大于停止治疗时，BMI小于停止治疗时(P<0.05)。ICPP组治疗前P1NP、N-MID水平高于对照组(P<0.05)；ICPP组治疗前β-CTX水平与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。ICPP组治疗后P1NP、N-MID水平低于治疗前(P<0.05)；ICPP组治疗后β-CTX水平与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 GnRHa在治疗ICPP女童时BMI有增加的倾向，但其影响可能是暂时的。GnRHa可明显抑制成骨细胞过度亢进的功能，对破骨细胞功能的影响较小。

青春期,早熟；人体质量指数；促性腺激素释放激素类似物；骨代谢标志物

金献江，罗越，吴慧平.促性腺激素释放激素类似物对特发性中枢性性早熟女童体质指数及骨代谢标志物水平的影响[J].中国全科医学，2016，19(9)：1049-1052.[www.chinagp.net]

Jin XJ,Luo Y,Wu HP.Influence of gonadotropin-releasing hormone analog on BMI and bone metabolism markers of girls with idiopathic central precocious puberty[J].Chinese General Practice，2016，19(9)：1049-1052.

促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)是目前特发性中枢性性早熟(ICPP)的主要治疗药物，能延缓骨龄(BA)进展，改善患者成年身高，疗效肯定[1]。但GnRHa对ICPP女童体质指数(BMI)是否有短期或长期的影响，对骨代谢是否有影响报道较少[2]。本研究通过对接受GnRHa治疗的ICPP女童的BMI及骨代谢标志物水平进行监测，并进行长期随访，以探讨GnRHa对ICPP女童BMI及骨代谢标志物水平是否存在影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 收集2001年3月—2003年5月就诊于温州医科大学附属第二医院儿童内分泌科门诊的ICPP女童60例为ICPP组。均符合ICPP诊断标准[3]，排除其他生长发育异常性疾病者。就诊年龄5.8～9.0岁，平均就诊年龄(6.1±0.8)岁。选择同期在儿童内分泌科检查的与ICPP组年龄相匹配的健康女童35例为对照组。本研究通过温州医科大学附属第二医院伦理委员会批准，患儿及其家属均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 药物治疗 ICPP组患儿均给予盐酸曲普瑞林(商品名：达菲林，法国博福益普生制药有限公司生产)治疗，最初3个月每28 d肌肉注射1次，以后每28～30 d肌肉注射1次，初始剂量100 μg/kg，3个月后行促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验，确定下丘脑-垂体-性腺轴功能被完全抑制，然后进行剂量调整，每次60～80 μg/kg。治疗疗程2～4年，平均治疗疗程(2.7±1.2)年。

1.2.2 随访 ICPP组患儿开始治疗后每个月到院随访1次，监测身高、体质量、BA，计算BMI。停止治疗后每半年随访1次，随访至患儿达到终身高(患儿的身高不再增长)，截至2010年11月，平均随访时间(8.2±1.6)年。BA评判采用G-P图谱法[4]。记录ICPP组患儿开始治疗时、停止治疗时、达到终身高时的BA、BMI、超重率、肥胖率。BMI是诊断和筛查儿童肥胖最适宜的方法，以同年龄、同性别第85百分位(P85)≤BMI≤第95百分位(P95)为超重，BMI>P95为肥胖[5]。

1.2.3 血清骨代谢标志物水平测定 清晨空腹采集研究对象血样，分离血清，于-30 ℃冰箱中保存，集中检测。采用电化学发光免疫分析(ECLIA)法检测血清Ⅰ型前胶原氨基端肽(P1NP)(参考范围570.4～785.9 ng/ml)、β-胶原降解产物(β-CTX)(参考范围1 230.2～2 138.0 pg/ml)、骨钙素N端中分子片段(N-MID)(参考范围13.4～16.6 ng/ml)水平。P1NP、β-CTX、N-MID检测试剂为罗氏公司COBAS产品，操作按说明书进行。分别记录ICPP组患儿治疗前、治疗后(2年)及对照组女童P1NP、β-CTX、N-MID水平。

2 结果

2.1 一般情况 ICPP组在GnRHa治疗及随访结束后，未发现与GnRHa有关的不良反应，所有患儿的下丘脑-垂体-性腺轴功能迅速得到恢复。

2.2 ICPP组患儿开始治疗时、停止治疗时、达到终身高时的各项指标比较 ICPP组患儿开始治疗时、停止治疗时、达到终身高时年龄、BA、BMI比较，差异有统计学意义(P<0.05)；ICPP组患儿开始治疗时、停止治疗时、达到终身高时超重率、肥胖率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。ICPP组患儿停止治疗时年龄、BA、BMI大于开始治疗时，差异有统计学意义(P<0.05)；ICPP组患儿达到终身高时年龄、BA大于开始治疗时，差异有统计学意义(P<0.05)；ICPP组患儿达到终身高时年龄、BA大于停止治疗时，BMI小于停止治疗时，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.3 对照组与ICPP组血清骨代谢标志物水平比较 ICPP组治疗前P1NP、N-MID水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；ICPP组治疗前β-CTX水平与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。ICPP组治疗后P1NP、N-MID水平低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；ICPP组治疗后β-CTX水平与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。

表1 ICPP组患儿开始治疗时、停止治疗时、达到终身高时各项指标比较(n=60)

Table 1 Comparison of different indexes of ICPP group when treatment started,when treatment ended and when final height was reached

时间年龄(岁)BA(岁)BMI(kg/m2)超重〔n(%)〕肥胖〔n(%)〕开始治疗时61±0896±06172±237(117)6(100)停止治疗时98±05a108±07a184±18a12(200)7(117)达到终身高时142±15ab155±03ab174±21b6(100)7(117)F(χ2)值942610186191016322880c0113cP值<0001<0001000802370945

注：BA=骨龄，BMI=体质指数；与开始治疗时比较，aP<0.05；与停止治疗时比较，bP<0.05；c为χ2值

Table 2 Comparison of serum bone metabolic markers between control group and ICPP group before treatment

组别例数P1NP(ng/ml)β⁃CTX(pg/ml)N⁃MID(ng/ml)对照组357432±157716733±5021165±31ICPP组608213±161716910±5233185±32t值229201623075P值002408720003

注：ICPP=特发性中枢性性早熟，P1NP=Ⅰ型前胶原氨基端肽，β-CTX=β-胶原降解产物，N-MID=骨钙素N端中分子片段

Table 3 Comparison of serum bone metabolic markers of ICPP group before treatment and after treatment

时间P1NP(ng/ml)β⁃CTX(pg/ml)N⁃MID(ng/ml)治疗前8213±161716910±5233185±32治疗后6332±151816326±4591147±28t配对值568805686159P值<00010571<0001

3 讨论

ICPP最重要的是下丘脑-垂体-性腺轴功能的全面发动，下丘脑提前增加了GnRH的分泌水平和释放水平，提前激活性腺轴功能，导致性腺发育，骨骼生长加速，GnRHa已经成为ICPP的主要治疗方法[2]。

本研究结果显示，ICPP组患儿停止治疗时BMI大于开始治疗时，达到终身高时BMI小于停止治疗时，提示GnRHa对BMI的影响可能是暂时的，治疗期间增加的脂肪在停止治疗后会减少到正常，BMI的增长可能与患儿的正常生长发育有关[6]。同时也说明，肥胖的ICPP女童在GnRHa治疗期间应该合理控制体质量。

ICPP女童生长速度快，骨代谢迅速，而GnRHa抑制第二性征的发展，使其生长速率减慢，骨成熟延迟，引起骨密度下降[7]，但由于骨密度的变化幅度极小，而骨代谢标志物能快速、及时、灵敏地反映骨转换率，故骨代谢标志物越来越引起大家重视[8]。骨代谢标志物检测在成人主要用于骨质疏松症、骨折等方面的研究[9]。同成人比较，儿童骨代谢更加迅速，骨骼不断生长。骨胶原是骨组织中的最主要蛋白质，骨胶原中的97%为Ⅰ型胶原，由成骨细胞产生，成骨细胞在生成成熟的Ⅰ型胶原前，需在特异性肽内切酶作用下切除Ⅰ型前胶原的氨基端前肽和羧基端前肽，切除的部分即为P1NP分子和Ⅰ型前胶原C末端前肽(P1CP)分子[10]。因此，P1NP是骨胶原合成时的产物，且其与所形成的骨胶原分子存在1∶1的对应关系，故P1NP水平可准确反映成骨细胞骨胶原合成活性，特异度较高[10]。N-MID是骨基质中重要的特异性非胶原蛋白，在骨合成过程中由成骨细胞产生，维持正常骨矿化，故N-MID能反映成骨细胞活性，是反映骨形成的特异性指标[11]。本研究结果显示，ICPP组治疗前P1NP、N-MID水平高于对照组，提示ICPP女童骨胶原合成增快及成骨细胞活性增强，导致ICPP女童生长加速及BA提前，也说明血清P1NP、N-MID水平对ICPP的诊断及鉴别诊断具有一定意义。ICPP组治疗后P1NP、N-MID水平低于治疗前，一方面说明GnRHa可明显抑制成骨细胞过度亢进的功能，其原因可能为：(1)与性激素下降有关，由于BA的增长与性激素关系密切，GnRHa抑制下丘脑-垂体-性腺轴功能，使性激素分泌减少，血清雌激素水平恢复到发育前期水平，此时骨骼成熟延迟，骨矿化水平下降[12]。Antoniazzi等[13]研究认为，雌激素对骨代谢和骨量的增加意义重大。(2)ICPP女童BA生长加快，对钙及维生素D的需求增加，导致钙及维生素D摄入可能相对不足。(3)GnRHa可能引起生长激素(GH)水平降低[14]。Russell等[15]研究表明，青春期儿童发育过程中P1NP水平与GH水平呈正相关，还有研究显示，GH水平减少亦会影响骨矿化[16]。另一方面说明P1NP、N-MID水平的改变是反映GnRHa治疗ICPP疗效的指标之一，可评估疗效。β-CTX是破骨细胞在降解骨的过程中释放出来的Ⅰ型胶原降解产物，可作为骨吸收检测的特异性指标[17]。本研究结果显示，ICPP组治疗前β-CTX水平与对照组无差异，由此推测，ICPP女童骨形成增加，而骨吸收增快不明显，这种骨形成大于骨吸收最终导致患儿生长加速，身高、体质量明显增加，BA明显提前。ICPP组治疗后β-CTX水平与ICPP组治疗前无差异，说明GnRHa对破骨细胞功能的影响可能较小。

对骨代谢标志物的研究能进一步评价ICPP女童的骨发育情况，且儿童的生长还与营养、运动等因素有关，但这些研究还十分有限，且本研究的样本量不足，研究因素不全面，临床上更多的病例研究和研究因素还在不断的补充中。

综上所述，GnRHa在治疗ICPP女童时BMI有增加的倾向，但其影响可能是暂时的。GnRHa可明显抑制成骨细胞过度亢进的功能，对破骨细胞功能的影响较小。但由于小儿处于生长发育阶段，对骨代谢标志物的特异性和敏感性还需进行更深入的探索。

作者贡献：金献江进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；罗越、吴慧平进行试验实施、评估、资料收集。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔丽红)

Influence of Gonadotropin-releasing Hormone Analog on BMI and Bone Metabolism Markers of Girls With Idiopathic Central Precocious Puberty

JINXian-jiang,LUOYue,WUHui-ping.DepartmentofEndocrinology，the2ndAffiliatedHospital&YuyingChildren′sHospitalofWenzhouMedicalUniversity,Wenzhou325000,China

Objective To investigate the influence of gonadotropin-releasing hormone analog (GnRHa) on BMI and bone metabolism markers of girls with idiopathic central precocious puberty (ICPP). Methods We enrolled 60 girls with ICPP who received treatment in the outpatient unit of the Department of Children Endocrinology of the 2nd Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University from March 2001 to May 2003 as ICPP group.At the same time,35 healthy girls with matching age who received examination in the Department of Children Endocrinology were enrolled as control group.Patients of ICPP group were treated with hydrochloric acid and triptorelin for 2 to 4 years with an average treatment course of(2.7±1.2) years. After treatment started, follow-up was conducted once a month in the hospital to monitor height, BMI and BA, and BMI was calculated. After treatment ended, follow-up was conducted once every half a year until final height was reached. By the end of December 2010, the average follow-up time was(8.2±1.6) years.We recorded BA,BMI,overweight rate and obesity rate when treatment started,when treatment ended and when final height was reached;we also recorded the levels of P1NP,β-CTX and N-MID of ICPP group before treatment and 2 years after treatment and of control group before treatment.Results In ICPP group,the age,BA and BMI of the children when treatment ended were higher than those when treatment started (P<0.05);in ICPP group,the age and BA of the children when final height was reached were higher than those when treatment started (P<0.05);in ICPP group,the age and BA of the children when final height was reached were higher than those when treatment ended,and the BMI was lower than that when treatment ended (P<0.05).The levels of P1NP and N-MID of ICPP group were higher than control group before treatment (P<0.05);ICPP group was not significantly different from control group in β-CTX level before treatment (P>0.05).After treatment,the levels of P1NP and N-MID of ICPP group were lower than those before treatment (P<0.05),and the level of β-CTX of ICPP group was not significantly different from that before treatment (P>0.05).Conclusion Girls with ICPP treated with GnRHa are likely to increase in BMI,while the influence may be temporary.GnRHa can effectively inhibit the excessive hyperfunction of osteoblast,but has limited influence on the function of osteoclast.

Puberty,precocious;Body mass index;Gonadotropin-releasing hormone analog;Bone metabolism marker

325000 浙江省温州市，温州医科大学附属第二医院 育英儿童医院遗传代谢内分泌科

金献江，325000 浙江省温州市，温州医科大学附属第二医院 育英儿童医院遗传代谢内分泌科；

E-mail：jxj204@163.com

R 585

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.09.013

2015-06-03；

2015-12-14)