肝再生磷酸酶-3调控胃癌侵袭转移机制的研究进展

郑小华综述， 何守搞， 覃宗帅审校

(1.右江民族医学院研究生学院； 2.右江民族医学院附属医院消化内科一区， 百色， 广西 533000)

•综 述•

肝再生磷酸酶-3调控胃癌侵袭转移机制的研究进展

郑小华1综述， 何守搞2， 覃宗帅2审校

(1.右江民族医学院研究生学院； 2.右江民族医学院附属医院消化内科一区， 百色， 广西 533000)

肝再生磷酸酶-3(phosphatase of regenerating liver 3, PRL- 3)是与肿瘤转移相关的蛋白酪氨酸磷酸酶,近年来研究发现其在胃癌组织中高表达, 与胃癌的TNM分期、淋巴转移相关。许多研究证实PRL- 3对胃癌侵袭和转移有调控作用，但对于PRL- 3在胃癌中作用的机制仍然不是很清楚，本文就近年来PRL- 3与胃癌侵袭转移作用的研究作一篇综述。

胃癌； PRL- 3； 侵袭； 转移

胃癌在我国癌症中的发病率和死亡率仅次于肺癌[1]，有关胃癌的发病机制和诊疗方法的研究，一直是众多学者关注的焦点。PRL- 3参与肿瘤发生发展的多个环节，包括调节细胞周期、粘附和细胞运动[2-3]，尤其对肿瘤的转移作用更为突出，这些作用涉及了一系列的分子水平变化，包括相关信号通路的激活、 相关癌基因的激活、抑癌基因的失活以及MicroRNA的异常表达等。对PRL- 3作用机制的深入研究，有助于为胃癌的诊治提供新方法、开发新药物。本文对近年来有关其在胃癌侵袭转移中的研究进展进行综述。

1 PRL- 3的分子结构与生物学功能

PRL- 3属于蛋白酪氨酸磷酸酶 (proteintyrosine phosphatases，PTPs)家族，该家族还包括另外2个成员：PRL- 1、PRL- 2。它们共同的结构特点是均拥有氨基末端的PTP催化活性结构域和羧基末端的异戊二烯化修饰位点CAAX序列。其中PTP结构域是PRL的酶活性区域，包含CX5R活性序列和参与磷酸转移的WPD环；羧基端CAAX序列的异戊二烯化修饰与PRL蛋白的细胞内定位有关。PRL- 3是由PTP4A3基因编码，其相对分子质量为22KD，基因位于染色体8q24.3。PRL- 3是以单体形式存在的，它的二级结构由5个β折叠和6个α螺旋组成，这种排列和整体折叠方式为双特异性磷酸酶所特有。具有催化活性的Cysl04、Argll0和它们之间的几个疏水性氨基酸组成的P-环构成了PRL- 3的磷酸酶活性中心，PRL- 3拥有这种别于其他双特异性磷酸酶的结构，可能决定着PRL- 3底物的特异性，对于PRL- 3磷酸酶活性的发挥具有重要作用。PRL- 3蛋白的亚细胞定位取决于异戊二烯转移酶对其C末端CAAX序列的修饰。PRL- 3mRNA主要在正常组织的骨骼肌，胰腺和心脏中表达[4]，其在这些组织处于非异戊二烯化状态定位于细胞核内，但细胞癌癌变后，PRL- 3的C末端CAAX序列发生异戊二烯化迁移至细胞质或细胞膜，从而激活下游信号通路，最终促进细胞的增殖和侵袭。

2 PRL- 3在肿瘤中的表达及功能关系

起初发现PRL- 3在结肠癌中高表达，并与结肠癌的转移密切相关。后续的研究中，发现PRL- 3在多种肿瘤组织中高表达，如胃癌[5]、乳腺癌[6]、前列腺癌[7]、子宫内膜癌[8]等 ，并证实其参与调控肿瘤细胞的增殖、迁移及侵袭转移等方面。Nakayama等[9]使用RT-PCR方法对109例原发结肠癌和44例结肠癌肝转移患者组织学检测，发现27.4%的原发结肠癌组织能检测到PRL- 3基因组扩增，并且其扩增比例TNMⅢ期明显高于TNMⅡ期，对44例结肠癌肝脏转移患者转移灶中PRL- 3基因组扩增达41%，显著高于结肠癌原发部位的扩增比例，表明PRL- 3基因组与结肠癌的转移相关。Zhan等[10]报道PRL- 3在子宫内膜异位细胞中高表达并有助于提高子宫内膜基质细胞骨架重组、迁移和侵袭能力。Dong等[11]报道PRL- 3在涎腺腺样囊性癌中高表达，其表达高低与临床分期、预后和远处转移相关，可以降低患者总生存率和无病生存率。在该癌细胞中过表达的PRL- 3促进癌细胞的迁移、侵袭，而敲除PRL- 3的表达后会得出与之相反的结果。研究者们对PRL- 3在胃癌中的作用也有所研究，Xing 等[12]报道PRL- 3的基因和蛋白表达在伴淋巴结转移的晚期胃癌显著高于原发性胃癌，此外，其表达与淋巴结转移，淋巴结转移程度，肿瘤分期正相关，与患者预后负相关。总之PRL- 3在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要的作用，其与肿瘤作用的分子机制也受到人们广泛的关注。

3 PRL- 3对胃癌侵袭转移过程的调控作用

3.1 PRL- 3调节上皮细胞间质转化相关因子的活性

上皮细胞间质化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是多种肿瘤发生侵袭、转移的重要机制，它能使肿瘤细胞的粘附能力减弱，而肿瘤细胞的迁移、侵袭转移能力增强。Zheng 等[13]发现在结肠癌细胞中Snail作为EMT的关键转录因子，其与PRL- 3启动子三个潜在的结合位点位于(-642～-383)区域，Snail维持人体PRL- 3基因启动子活性的关键结合位点位于(-624～-619)区域,实验表明在大肠癌Snail是PRL- 3基因表达的重要调节器。Wang等[14]对PRL- 3与结肠癌EMT关系的研究中发现其可上调间质标记物如：波形蛋白，纤连蛋白及Snail的表达，而下调上皮标记物γ-连环蛋白、整合素β3及E-钙粘蛋白的表达，PRL- 3的这些调控作用可以被PI3K抑制剂LY294002阻滞，实验结果表明PRL- 3可能通过激活PI3K/Akt信号通道触发结肠癌细胞EMT的发生，PRL- 3在这一过程中起着开关作用，调节肿瘤的进展方向。Lai 等[15]在PRL- 3与结肠癌的转移关系的研究中发现，PRL- 3诱导KCNN4基因的表达，其表达上调激活钙离子激活钾离子通道(K-Ca通道)和激活调节钙信号的钙调蛋白激酶II和糖原合酶激酶3β(GSK-3β)，使细胞内钙水平增加，进而使间质标志物Snail表达增加，上皮标志物 E-cadherin的表达减少，而敲除KCNN4基因表达后可恢复E-cadherin的表达而下调Snai表达。同样PRL- 3也可促进胃癌细胞EMT的发生。Pryczynicz 等[16]对71例胃癌患者进行免疫组化检测发现PRL- 3的阳性表达和上皮标志分子E-cadherin的异常表达与黏液性胃癌淋巴结受累正相关，提示PRL- 3通过诱导E-cadherin异常表达促进胃癌细胞上皮间叶转化进而促进胃癌的侵袭和转移。以上实验表明PRL- 3对胃癌细胞上皮间质化发生起正性调节作用。

3.2 PRL- 3调节细胞粘附相关因子的活性

机体内外环境的改变如：环境污染、免疫功能低下、基因突变等致癌因素诱导一系列连锁反应使肿瘤细胞粘附作用减低，细胞外基质被降解，阻止肿瘤细胞侵袭的组织学屏障被破坏，原位瘤便向周围组织迁移和侵袭，或进入血管和淋巴管向远处组织转移。目前许多的研究发现基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)和整合素 β1( Intβ1)在多种恶性肿瘤的侵袭、转移中扮演重要角色。MMPs降解细胞外基质和基底膜最为重要的一组蛋白酶，能降解基质和内皮细胞特异性的 IV 型胶原，其中MMP-2 、MMP-7及 MMP-9是MMPs最重要的成员之一。成争艳等[17]发现PRL- 3 和Intβ1在食管鳞状细胞癌中的表达显著高于癌旁组织，且与组织分化、浸润深度、TNM分期及淋巴结转移相关，两者的表达呈正相关性共同促进食管鳞状细胞癌的侵袭和转移。Peng 等[18]报道在结肠癌HEK293细胞中PRL- 3可下调Intβ1的酪氨酸磷酸化和上调的ERK1/2的活化，从而激活Intβ1-ERK1/2-MMP2的信号同路，导致结肠癌细胞的粘附作用减弱，细胞外基质破坏，癌细胞侵袭和转移。赵文博等[19]利用高亲和性免疫标记的磁珠分选出纯度高的肝癌血管内皮细胞,然后Western blot和RT-PCR检测发现PRL- 3在肝癌内皮细胞中的表达程度明显高于肝正常组织内皮细胞，并伴有 MMP-2 和 MMP-9表达的升高。Lee 等[20]发现PRL- 3和MMP-7在结肠癌DLD-1细胞系高表达，分别用PRL- 3和MMP-7特异的siRNA敲除两者的表达后，结肠癌细胞的迁移和侵袭能力被抑制，而抑制PRL- 3表达后还能明显下调MMP-7的表达，其中还涉及PI3K/AKT和ERK信号途径相关蛋白的下调，实验结果提示PRL- 3可能通过PI3K/AKT和ERK途径诱导MMP-7的表达，进而促进结肠癌细胞的迁移和侵袭。在对胃癌的研究中，Cao 等[21]在人胃癌GC细胞中用siRNA沉默PRL- 3表达后，相应地抑制了ERK1/2蛋白和mRNA的表达及其信号同路的下游产物基质金属蛋白酶7(MMP-7)的表达。以上研究结果提示PRL- 3可能通过调控相关的MMPs因子的表达而发挥肿瘤细胞的侵袭和转移作用。

3.3 PRL- 3与肿瘤血管生成的关系

肿瘤血管形成学说认为肿瘤血管的形成是肿瘤发生转移的关键环节。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是促进肿瘤新生血管形成的最重要因子。相关研究证实PRL- 3与VEGF在多种肿瘤细胞中高表达并呈正相关性，能增加肿瘤微血管密度及血管通透性，原位癌便通过血液或淋巴循环向远处转移[22]。陆鸿略等[23]PRL- 3和VEGF在鼻窦鳞状细胞癌细胞中的表达明显高于癌旁组织，尤其在TNMⅣ期、分化程度低及伴淋巴结转移的组织表达更高，同时两者的表达呈正相关性。Ming 等[24]用免疫组化检测发现PRL- 3和VEGF在子宫内膜腺癌组织中高表达并与微血管密度(MVD)、转移相关，随后的实验发现，向子宫内膜腺癌细胞中加入人重组PRL- 3后，随着PRL- 3表达的上升,P-ERK和VEGF的表达也明显上调，而抑制PRL- 3在上述细胞表达后,P-ERK和VEGF的表达下调,抑制ERKI/2磷酸化后VEGF的表达明显降低,实验结果提示PRL- 3可能通过调控ERKI2/1VEGF信号通道促进肿瘤血管形成，为肿瘤转移提供条件。许多研究证明VEGF与胃癌的发生发展及预后有密切的关系，目前以VEGF受体和 VEGF 传导通路中酪氨酸激酶为靶点的胃癌靶向治疗已取得一定成果，但PRL- 3与VEGF在胃癌中也是否存在如上文几种肿瘤中的作用，VEGF联合PRL- 3的多靶点治疗是否能增加抗肿瘤疗效还尚待研究。

3.4 PRL- 3通过与MicroRNA相互作用调节胃癌的侵袭转移

MicroRNA简称miRNA,是高度保守的小分子单链RNA,近年来miRNA与肿瘤的侵袭转移关系成为研究的热点。相关研究证明某些miRNA参与胃癌的发生发展过程，其可能作为癌基因促进肿瘤的恶性进展，也可能作为抑癌基因促进肿瘤细胞的分化、凋亡而抑制肿瘤的恶化。Zhang 等[25]发现结肠癌细胞中过表达的PRL- 3通过激活STAT3的转录进而诱导miR-21，miR-17和miR-19a的表达，能明显增加结肠癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力。Li 等[26]发现miR-495和miR-551a可直接通过靶向沉默PRL- 3基因的表达来抑制胃癌细胞的迁移和侵袭作用。许牧等[27]分别将miR495和miR551a的质粒转染胃癌SGC7901细胞，再接种于裸鼠腹腔内构建裸鼠胃癌腹腔移植瘤实验组模型，实验发现两实验组裸鼠生存期长于对照组，腹腔移植瘤生长体积较对照组小，RT-PCR检测发现两实验组裸鼠miR495和miR551a表达量显著高于对照组, 而PRL- 3mRNA表达量低于对照组，实验结果提示miR-495和miR-551a可通过抑制PRL- 3基因的表达来抑制裸鼠胃癌腹腔侵袭和转移。最近Zhang 等报道[28]在胃癌细胞中PRL- 3活化NF-κB信号通路，并通过调节P65的磷酸化促进HIF-1α的表达，进而上调miR-210的表达，实验表明PRL- 3通过调节NF-κB-HIF-1α-miR-210信号轴促进胃癌细胞的迁移和侵袭，这是对PRL- 3调控胃癌侵袭和转移作用新的认识。以上的研究进一步揭示了PRL- 3在胃癌发生发展中的作用，也为PRL- 3为靶点的胃癌靶向治疗提供了新的思路和方法。

3.5 PRL- 3调节其它相关基因来介导胃癌的侵袭转移

PRL- 3还可能与其它相关基因或者蛋白相互协同, 共同促进胃癌的侵袭转移。Ye 等[29]发现在小鼠肿瘤模型中PRL- 3的表达和mTOR的磷酸化活性呈正相关，PRL- 3也通过增强mTOR的活化来增加MMP-2的分泌和促进细胞的侵袭。梁婕等[30]报道PRL- 3和E-钙黏蛋白(E-cadherin)均在胃癌中高表达，且胃癌淋巴结转移密切相关，两者表达存在正相关性，可能协调促进胃癌的侵袭和转移。张明明等[31]利用免疫组织化学法检测发现PRL- 3的表达在胃癌组织明显比癌旁组织高，而p27蛋白的表达较癌旁组织低，两者的表达和胃癌的浸润深度、淋巴结转移、TNM分期密切相关，并且两者的表达呈负相关，实验结果提示PRL- 3可能通过抑制p27蛋白的表达，促进基质溶解，从而促进胃癌的浸润、转移。

4 展 望

胃癌转移的发生预示预后不良，影响胃癌患者预后最重要的独立危险因素包括：TNM 分期、 组织学类型、分子分型等[32]。目前的研究表明PRL- 3不仅在胃癌的发生、侵袭转移等过程中起着重要的作用，其表达水平还可能作为胃癌临床诊断及判断预后的重要指标[33-34]。许多研究者在探索PRL- 3为靶点的抗肿瘤治疗[35-36]。Thura 等[37]将PRL3-单抗加人胃癌细胞系后，抑制胃癌细胞的侵袭和转移，说明PRL3-单抗有较好的治疗功效，其机制可能是PRL- 3抗原与PRL- 3单抗相结合，并诱导免疫细胞进入肿瘤微环境中杀死癌细胞的效果。Lv等[38]报道PRL- 3DNA疫苗对乳腺癌的生长有着显著的预防和治疗作用。此外，Li等[39]报道miR- 495具有抑制胃癌侵袭转移特性，其机制是通过沉默启动子DNA甲基化，进而抑制PRL- 的表达，这将为胃癌腹膜转移的预防和治疗提供新的策略。但PRL- 3在胃癌中具体的作用分子机制还不是很清楚，其是否参与转移相关的其它信号通道，是否介导机体免疫耐受及对化疗药物的耐药作用等，仍需继续努力去探索，而随着相关研究的不断深入，期待认识PRL- 3更多的致病机制，并针对PRL- 3及其相关调节通路上的分子靶向药物，为胃癌患者的治疗带来新的前景。

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2016- 07- 10

2016- 10- 10

郑小华(1983-)，男，在读硕士研究生，主要从事消化道肿瘤诊治工作。

R735.2

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2016.05.008