中药抗胃癌的现代药理机制

王志新，邹　玺，胡守友南京中医药大学，江苏 南京 0046；江苏省中医院

中药抗胃癌的现代药理机制

王志新1，邹玺2，胡守友2
1南京中医药大学，江苏 南京 210046；2江苏省中医院

化疗作为肿瘤的主要治疗手段，虽然在近些年对于胃癌的治疗做出了巨大的贡献，但由于其毒副反应明显，且易形成耐药性，故而其在临床上的应用也受到了很大的限制，而中药的抗肿瘤优势却愈加明显。本文整理、总结近几年来中药抗胃癌的文献，从分子生物层面对中药抗胃癌的机制进行综述分析。

中药；胃癌；影响

恶性肿瘤已经成为人类死亡的第一或第二位原因，而在我国，恶性肿瘤死亡率中胃癌排在第二位。现代治疗方法以其直接、快捷的优势成为治疗肿瘤的主要手段，然而其手术和放疗的局限性、局部损伤性，化疗的严重毒副反应性却大大削弱了现代医学的优势，也正因如此，中药以其多靶点、多效应、毒副作用小的特点而受到了广泛关注，现将近年来中药有效成分的抗胃癌机制做一回顾和展望。

1　抑制胃癌细胞的生长与增殖

肿瘤的无限增殖性是肿瘤有别于其他疾病的一大特点，同时也是肿瘤危害的根源之一。刘忠达等［1］研究发现柳叶蜡梅提取物对人胃癌S G C-7901细胞增殖具有明显的抑制作用。人参皂苷为中药人参抗肿瘤的主要成分，研究发现，人参皂苷（R g1）对胃癌细胞B G C-823的抑制率可达到92.3%［2］。袁国荣［3］通过人参皂苷（R g3）联合紫杉醇抗人胃癌B G C-823细胞裸鼠移植瘤，结果显示联合组胃癌移植瘤肿瘤细胞增殖指数为43.85+/-9.73，明显低于单独用药组。

中药可作用于肿瘤细胞生长的不同阶段，影响细胞生长所需的D N A、R N A及蛋白质等物质的合成，或作用于细胞的能量代谢，通过阻碍细胞呼吸链、或破坏细胞膜来阻碍细胞生长，甚至杀死肿瘤细胞。杨琼等［4］研究显示丹参酮ⅡA可显著降低人胃癌MK N-45细胞的MM P-2 m R N A及蛋白表达，以时间和剂量依赖的方式抑制人胃癌MK N-45细胞的增殖。葛小刚等［5］发现大蒜素能影响P38及C as p ase-3蛋白及基因的表达，对胃癌细胞S G C-7901生长有抑制作用。刘刚等［6］研究证明根皮素能够促进C D T细胞的增殖，提高C D T细胞的P F P、G raB表达及活化W n t信号通路，从而增强T细胞对S G C-7901细胞的杀伤作用，抑制肿瘤生长。

肿瘤细胞产生、释放的血管内皮生长因子（V E G F）与内皮细胞的特异性受体结合，通过一系列的信号传递途径，即可引起内皮细胞的增殖、迁移和成型等，肖延风等［7］研究显示As2O3治疗后瘤细胞的V E G F表达受到抑制，砷剂治疗可抑制瘤块生长，治疗组的抑瘤率可达50.85%。刘益均等［8］用氧化苦参碱作用于胃癌细胞S G C-7901可降低细胞内的V E G F m R N A转录和蛋白表达，进而抑制肿瘤血管生成，遏制肿瘤生长。且有人发现氧化苦参碱对人胃癌 M G C-803细胞系裸鼠移植瘤生长也有显著的抑制作用［9］。

2　影响细胞周期与诱导细胞凋亡

细胞周期可分为有丝分裂期和间期。细胞间期根据其检测到的细胞内D N A含量不同，又划分为休眠期（G0），D N A合成前期（G1），D N A合成期（S），D N A合成后期（G2）。徐佳丽等［10］发现健脾化瘀方可使细胞被阻滞于G2/M期，并可显著诱导细胞凋亡的产生。重楼复方可以抑制人胃癌细胞株MK N-45增殖及阻滞细胞于G0/G1期，并能诱导细胞凋亡［11］。健脾消癥方能够阻滞胃癌细胞株 M G C-803周期在G2-M期，且有明显的诱导细胞凋亡作用，凋亡率可达84.52%［12］。

细胞的主要死亡形式有坏死和凋亡。而对于肿瘤最有价值的研究即细胞凋亡，凋亡途径包括死亡受体途径、线粒体途径及内质网应激途径，内在的机制复杂。现在的研究多在蛋白或基因层面，如通过作用cas p ase家族及Bc l-2家族而诱导肿瘤细胞凋亡。冯程程等［13］研究显示桂皮醛能下调凋亡相关基因Bc l-2、Bc l-x L、Su r v i v in，上调凋亡相关基因Ba x、Ba k；下调凋亡相关蛋白 Bc l-2、P rocas p ase-3，上调凋亡相关蛋白 Ba x，从而诱导胃癌B G C-823细胞凋亡。姜黄素作用S G C-7901细胞48小时后C as p ase-3、8、9的活性明显增强，从而抑制人胃癌S G C-7901细胞的生长并诱导其凋亡［14］，并且它能够降低Bc l-2 m R N A及Bc l-2蛋白表达，增加Ba x m R N A及Ba x蛋白表达，诱导胃癌细胞B G C-823凋亡，且与F O LF O X组疗效优于各自单独组，差异有统计学意义（P＜0.01）［15］。刘培民等［16］采用血清药理学方法，用含复方阿胶浆血清对S G C-7901细胞体外培养，发现含复方阿胶浆血清可显著降低凋亡抑制基因 Bc l-2表达，具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。

P i m-3是一种丝/苏氨酸蛋白激酶P i m家族中的成员，具有抑制细胞凋亡的作用，有研究显示人参皂苷R g3不同浓度处理MK N-28细胞后，P i m-3表达和p Bad（S er112）表达均随人参皂苷R g3浓度的增加而逐渐降低，从而诱导MK N-28细胞凋亡［17］。

3　影响细胞的侵袭转移

肿瘤细胞的游走、黏附和侵袭能力赋予了恶性肿瘤的侵袭、转移等生物学特点，因此对于肿瘤的侵袭、转移的控制也是肿瘤治疗的重要方面。

黏附分子是介导细胞与细胞之间或细胞与基质间相互接触、结合的一类分子，其由细胞产生，是分布于细胞表面的糖蛋白，C D44即是肿瘤细胞的黏附分子，其高表达会促进多种肿瘤的侵袭转移，代志军等［18］研究证明复方苦参注射液可以抑制胃癌S G C-7901细胞生长，抑制C D44V6蛋白的表达，降低细胞黏附、侵袭与运动能力。上皮钙黏蛋白（E-cad h er in，E-cad）也是其中之一，消痰散结方（半夏、胆南星、茯苓等）能逆转E-cad基因的甲基化并上调E-cad m R N A，抑制胃癌裸鼠原位移植瘤的生长及转移［19］。

肿瘤的生长和扩散与血管生成密切相关，S h a n k ar等［20］实验表明，姜黄素可以通过抑制V E G F的表达、降低MM P-9的活性、促进血管生成抑制因子T SP的表达等多种途径来抑制肿瘤血管生成。毛茛有效部位D1能通过抑制血管生成拟态相关基因 S e m a 4D、V E-C ad h er-in、MM P2和 I n te g r in β5的表达来抑制人胃癌细胞M G C-803细胞黏附、细胞迁移和血管生成拟态［21］。

近年来有人研究复方乌梅散能抑制人胃癌细胞株M G C-803的黏附能力，浓度从2 g/L开始，即可明显抑制胃癌细胞的迁徙，作用24小时后的最大细胞侵袭抑制率可达76%［22］。刘包欣子等［23］研究发现常春藤皂苷元50m g/L作用胃癌 M G C-803细胞24小时后，各治疗组浓度侵袭细胞数均明显低于对照组（P＜0.01），对M G C-803细胞的侵袭抑制率可达到84%。

4　逆转肿瘤多药耐药性

肿瘤多药耐药（M D R）是治疗恶性肿瘤的一大障碍，其内在机制包括：1）肿瘤干细胞的介导；2）细胞D N A修复机制激活；3）细胞凋亡通路阻断；4）细胞内解毒系统活化；5）表面药泵蛋白介导；6）肿瘤微环境的影响等。其中细胞表面药泵蛋白高表达介导的M D R以及细胞凋亡通路阻断是目前研究较深入的机制。

针对其复杂的多药耐药机制，中药则以多作用靶点为其优势，在逆转D MR中逐渐显示出不可或缺的地位，如槐定碱（S RI）为中药苦豆子的提取物，邓皖利等［24］研究发现槐定碱干预 S G C7901/DD P细胞48小时后，能够抑制耐药细胞增殖，使其凋亡率增加。多药耐药蛋白（P-g p）是m dr l基因产物，在肿瘤多药耐药中起着重要作用。川芎嗪联合班贞1号及5-氟尿嘧啶（5-F U）可上调 Ba x基因、下调Bc l-2基因表达，诱导人胃癌S G C7901/A D R细胞凋亡，从而逆转S G C7901/A D R细胞的耐药性［25］。

5　调节机体免疫机能

中医认为正气存内，邪不可干，两虚相得，乃客其形，机体免疫功能低下是恶性肿瘤发生发展的重要因素之一，中药的生物反应调节剂作用（BRM）能活化巨噬细胞，促使B细胞产生抗体，提高D C、LAK细胞的活性，诱导产生I N F、IL-2，调节T细胞亚群，从而抑制胃癌细胞。李晴晴等［26］用健脾益气方胃癌术后患者，结果显示，术后第8天，观察组C D4+、C D4+/C D8+明显高于对照组，说明健脾益气中药联合肠内营养可以有效改善胃癌患者术后的细胞免疫功能。有研究表明黄芪甲苷可刺激树突状细胞的抗原提呈能力，促进T胞增殖，增强机体免疫应答，提高抗肿瘤作用［27］。现代药理研究表明，八珍汤可以提高机体细胞及体液免疫功能和非特异性免疫功能。王宏星等［28］研究在术后常规肠内营养治疗的同时，辅助应用八珍汤加减，结果显示：术后第10天，测得肠内营养组和综合组（肠内营养+八珍汤）TRF、GH、P A、ALB和I g A、I g G、C D4+、C D4+/C D8+均较肠外营养组提高，差异有统计学意义（P＜0.05）。且综合组指标又较肠内营养组提高（P＜0.05）。有人研究三叶青+人参作用于荷MF C胃癌小鼠14天，可以显著降低荷瘤鼠脾脏及外周血Tre g比例及血清中C O X-2、P G E2含量，延缓肿瘤进展，逆转肿瘤免疫逃逸［29］。

细胞因子作为细胞免疫的主导，参与疾病的发生发展过程，如细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（T N F）、表皮生长因子（E G F）、转化生长因子（T G F）、基质金属蛋白酶（MM P）等。于庆生等［30］运用中药芪黄煎剂对大鼠胃癌术后期的免疫功能调控进行研究，发现术后1周，实验组大鼠其抗炎细胞因子（IL-2、IL-4、IL-10）的水平均高于对照组，同时降低促炎细胞因子的水平，提高机体的免疫力。

6　抑制端粒酶活性

端粒酶可以维持细胞染色体活性，使细胞具有无限增值性，因此有人认为端粒酶的活性与肿瘤的关系密切。梅村江等［31］发现As2O3能够抑制抑制人胃癌B G C-823细胞的端粒酶活性，也有人发现榄香烯作用人胃癌S G C-7901细胞后，h T E RT表达下降，从而抑制胃癌细胞的端粒酶活性，起到抗肿瘤的目的［32］。

7　展望

中医治疗胃癌讲究辨证论治，望闻问切，四诊合参，理法方药一线贯穿，基于胃癌的病因病机则多从痰、瘀、毒、虚论治［33］，而本文则整理了中药在现代药理及临床的研究结果，即中药可以通过多种途径，多种机制来抑制胃癌生长，甚至阻碍细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤侵袭转移，逆转肿瘤耐药，中药还可以通过抑制端粒酶活性及提高机体免疫功能来抗胃癌。

将中医的“治未病”思想融入胃癌的诊治中，可防止疾病的发生、发展、传变及后遗。中药复方胃痞消能通过抑制N F-κB信号通路的异常激活，下调N F-κB p65蛋白表达，可以抑制异形细胞的增殖、侵袭、迁移，有防治胃癌前病变的作用［34］。随着现代科学技术的发展与应用，对于中药抗癌的现代药理作用机制研究愈加明，研究深度和广度也不断拓展，近期发现中药的抗肿瘤方向：如对胃泌素［35］、磷酸化P E A-15蛋白［36］等的研究，以及中药在免疫治疗，尤其在过继免疫治疗中的作用研究等。中药的低毒高效以及其现代药理研究使得中药将在胃癌的诊治中占有越来越重要的地位。

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M odern Pharm acologicalM echanism of Herbs Fighting againstGastric Cancer

WANG Zhixin1，ZOU Xi2，HU Shouyou2
1 Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210046，China；2 Jiangsu Province Hospital of TCM

Chemotherapy，as themain therapeuticmeasure of tumor，hadmadegreatcontributions to the therapy of gastric cancer in recent years，but it showed notably toxic and side effects，and easily produced drug resistance，hence，its application in clinic was severely restricted，while herbs displayed obvious anti-tumor advantages，the papers aboutherbs fighting againstgastric cancerwere collected and concluded in recentyears，and themechanism ofherbs fighting againstgastric cancerwas reviewed from molecularbiologicalaspect.

herbs；gastric cancer；the influence

R735.2

A

1004-6852（2016）04-0137-04

2015-10-08

王志新（1988—），男，硕士研究生。研究方向：肿瘤内科的中西医结合治疗。