畜禽动物中长链非编码RNA的研究现状

戴梦红，陆启荣，程古月，李 丽，刘孟轲，郝海红，王 旭，袁宗辉



畜禽动物中长链非编码RNA的研究现状

戴梦红，陆启荣，程古月，李 丽，刘孟轲，郝海红，王 旭，袁宗辉*

（华中农业大学动物医学院/国家兽药残留基准实验室（HZAU）/农业部畜禽产品质量安全风险评估实验室（武汉）/农业部兽药残留检测重点开放实验室，武汉430070）

摘 要：长链非编码RNA（Long noncoding RNAs，lncRNA）是一类转录本长度超过200nt的非编码RNA分子，它们以RNA的形式在表观遗传调控、转录调控以及转录后调控等多层面调控基因的表达。它们参与细胞增殖、分化和凋亡等多种生物学过程。近年来，lncRNA在畜禽动物中的研究越来越受到人们的重视，人们发现lncRNA在动物生长发育中扮演着很重要的角色。本文对近十五年来畜禽动物如猪、鸡、羊和牛中lncRNA的高通量筛选与鉴定、表达、在不同物种中的进化以及功能等研究现状进行综述。

关键词：LncRNA；畜禽动物；高通量筛选；表达；进化；功能

高通量RNA测序（RNA sequencing，RNA－seq）技术的出现，使人们认识到大约83.5%的人类基因组是可以转录的，其中转录物中只有1%～3%编码蛋白［1－2］。这些可以发生转录的基因中80%是由非编码RNA组成，它们的序列分别与内含子、顺式调控元件和重复序列相对应［3］。基因组中大量的非编码RNA基因的存在，说明它们可能在生命活动中扮演着很重要的角色，并不是人们最开始认为的那样是基因转录过程中的“噪音”和“暗物质”。在这些非编码RNA中，长链非编码RNA（Long noncoding RNAs，lncRNA）是其中一种很重要的组成部分。近年来，lncRNA在畜禽动物中的研究也越来越受到人们的重视，人们发现lncRNA在动物生长发育中扮演着很重要的角色。在本文中，我们对近十五年来畜禽动物如猪、鸡、羊和牛中传统印记lncRNA的功能、新lncRNA的鉴定和功能、高通量筛选、在不同物种中的进化规律等研究现状进行综述。

1 LncRNA的分类和数目

LncRNA是一类转录本长度超过200nt的RNA分子，它们并不编码蛋白，而是以RNA的形式在多种层面上如表观遗传调控、转录调控以及转录后调控等调控基因的表达水平。

根据它们在基因组上相对于蛋白编码基因的位置，可以将其分为正义链（Sense）、反义链（Antisense）、双向（Bidirectional）、内含子间（Intronic）、基因间（Intergenic）这5种类型［4］。这种位置关系对于推测lncRNA的功能有很大帮助。但是，因为其功能多样，且相对于microRNA和蛋白质而言其功能更加难以确定，目前并不能仅根据序列或者结构来推测它们的功能。

根据lncRNA的作用形式，可将其分为信号分子（Signal molecule）、诱饵分子（Decoy molecule）、引导分子（Guide molecule）和骨架分子（Scaffold molecule）等4类分子［5］。

根据http：//www.noncode.org/提供的NONCODE数据库的最新记录，目前已经发现的lncRNA达210 831条，其中人lncRNA为92 343条，小鼠的为67 628条。然而，根据LncRNA Disease数据库的记录，目前有功能和相关疾病报道的lncRNA只有1 600条左右，人们对其余99%以上的lncRNA的功能以及与人类疾病和动物发育的关系一无所知。虽然近年来关于lncRNA的研究进展迅猛，但是绝大部分lncRNA的功能仍然是不清楚的。

2 畜禽动物中传统印记lncRNA的功能

畜禽动物中早期的研究主要集中在与人和鼠同源的印记基因如H19、胰岛素样生长因子2（Insu－lin－like growth factor 2，IGF2）、X染色体灭活特异转录体（X－chromosome inactivation－specific transcript，XIST/Xist）、基因捕获座位2（Gene trap locus 2，GTL2）、X染色体－关联的单胺氧化酶A（X－linked monoamine oxidase type A，MAOA）等基因上，这些印记基因的表观遗传调控、表达和甲基化模式分析分别在畜禽如猪［6］、黄牛和野牛［7］、克隆绵羊［8］、克隆牛［9］、绵羊［10］、鸡［11］等胚胎和组织中均有研究报道。

哺乳动物为二倍体生物，每个基因都是双拷贝，一些基因的表达取决于来自父本还是母本，这种现象称为基因印记，该现象涉及基因表达调控的遗传。IGF2和H19基因参与了基因印记［12－13］。C.Li等对猪H19和IGF2这2个基因在13个组织中的印记状况进行了探讨，发现IGF2P1在所有组织中呈现双等位基因表达，大多数的IGF2基因表达于启动子2～4中，参与基因印记，而H19基因广泛地表达于所有组织中的母本等位基因中［14］。这2个基因的甲基化模式研究在活的克隆猪和死猪的胎盘［15］、28天生长猪的单性胚胎和胎盘［16］、正常受精的猪胚胎和单性胚胎干细胞［17］也有报道。M.H.Braunschweig等阐明了猪IGF2印记状态与H19甲基化结构域（DMD）和IGF2甲基化区域1、2 （DMR1和DMR2）的DNA甲基化的关系［18］。有研究指出，牛印记基因H19的表达、H19/IGF2印记控制区（Imprinting control region，ICR）的甲基化模式与人的相似［19］，IGF2－H19基因座的甲基化状态不影响杂交公牛的生育能力［20］，但它们在利用体细胞核转移技术生产的克隆牛中具有低甲基化趋势［21］。还有很多研究针对利用体细胞核转移克隆技术（Somatic cell nuclear transfer，SCNT）生产的克隆动物中的印记基因的甲基化模式进行研究。在应用该技术产生的发生流产的转基因克隆羊中H19和IGF2R基因产生了高甲基化模式，而存活克隆羊中的甲基化模式与自然生产羊的相似［22］。异常甲基化频繁发生在克隆牛的3个印记基因IGF2、H19和XIST而不是卫星基因座上［23］。在含有β乳球蛋白（BLG）基因的克隆牛胎儿的耳朵成纤维细胞系（blg＋/－）中，6个基因（Beta－actin、VEGF、oct4、TERT、H19和Igf2）的DNA甲基化现象普遍存在，只是甲基化程度不一样，这些变化可能会影响到基因的表达最终导致胎儿晚期发育的畸形和死亡［24］。在自然流产的克隆牛中4个印记基因（Peg3、MAOA、Xist和Peg10）的DNA甲基化异常，表现出不同程度的异常甲基化印记，说明印记基因的甲基化异常是导致克隆牛高流产率和发育异常的部分原因［25］。

3 畜禽动物中新lncRNA的鉴定和功能

近年来，随着国际和国内对lncRNA研究的重视，畜牧行业的国内外研究者对该领域的关注度日益增高，lncRNA在畜禽方面的研究从十年前对典型印记基因的表观遗传调控研究逐渐转向近年来对新lncRNA的鉴定和功能研究。有研究报道，在猪的胎儿滋养层鉴定出一种新的长链非编码RNA，称为TncRNA，并揭示了其染色体定位和二级结构。这种lncRNA在猪胎儿骨骼肌中上调表达，对猪胎儿骨骼肌的发育有显著性影响［26］。猪lncRNA XIST的全长序列被鉴定出来，其基因全长25 215 bp，由7个外显子组成，包括2个物种保守的和2个猪特异的重复区域。该基因存在于雌性细胞中，并受到其启动子区域低水平CpG甲基化影响［27］。在猪克隆体细胞中XIST基因5′端存在一个差异甲基化区域，DNMT1抑制剂DNMTi scriptaid单独或与组蛋白去乙酰化酶抑制剂HDACi RG108合用，可以改变XIST基因的转录和甲基化水平［28］。与此同时，在来自亚洲的Meishan猪和西方国家的White Composite（WC）猪的胎盘中鉴别出了一个具有种属差异的lncRNA XIST同分异构体，与雌猪X染色体剂量补偿效应有关［29］。最近，猪PU.1反义lncRNA（PU.1AS lncRNA）的作用机制被阐明，PU.1反义lncRNA通过形成PU.1mRNAPU.1AS lncRNA复合物促进猪脂肪的生成［30］。新的鸡lncRNA的结构和功能也不断地被发现和鉴定。Gomafu（也叫做RNCR2/MIAT）是一个非编码RNA，是神经元的一个重要组成部分。研究表明，鸡Gomafu RNA含有串连重复序列UACUAAC，该重复序列以很高的亲和力结合到SF1剪接因子，影响到体外的剪接反应动力学［31］。鸡lncRNA MHM在鸡胚胎发育包括性腺发育中起作用［32］，而鸡成年lncRNAα－球蛋白转录物（lncRNA－αGT）在鸡发育晚期上调表达，可以完全激活成熟的α（D）球蛋白基因的表达并维持染色质的转录活性，说明lncRNA－αGT是α（D）球蛋白基因表达从胚胎到成熟过程中重要的一部分［33］。同期，在奶牛和水牛中发现了一个lncRNA LOC100848215。该基因只存在于奶牛和水牛中，在野生型角芽胚胎组织中高表达，这说明其参与牛角芽的形成［34］。现有的文献表明，牛lncRNA可能参与牛母体早期胚胎发育的物质储备［35－36］、牛胎儿的晚期发育［24］等。

4 畜禽动物中lncRNA的高通量筛选

近4年来研究者开始从全基因组角度对lncRNA进行高通量筛选。A.Esteve－Codina等利用高通量的RNA sequencing技术和生物信息学分析，在2种表型极端不同的公猪即Iberian和Large White基因组中鉴定出了2 047种lncRNAs，其中469种与人同源，但未对这些基因进行深入的功能分析［37］。2012年，W.Huang等利用已公布的牛特定的表达序列标签，在405个基因间隔区筛选了449种lncRNAs，通过特征分析，结果表明这些lncRNAs一般以组织特异性方式表达，其GC含量高于随机选择的基因间序列，但比蛋白编码基因的低，且在哺乳动物中比较保守［38］。T.Li等利用RNASeq技术和生物信息学分析，在鸡基因组中鉴定了281种新的基因间lncRNAs，这些lncRNAs与鸡骨骼肌发育相关，其序列保守性低于编码基因序列［39］。R.Weikard等采用深度RNA sequencing方法分别对色素沉着和非色素沉着牛皮肤进行转录组测序，发现了4 848种lncRNAs，其中4 365种可能为基因间lncRNA，这些基因可能调控牛的皮肤色素沉着过程［40］。2014年中国科学院昆明动物研究所张亚平院士课题组通过整合NCBI EST数据和已发表的RNA－seq数据，鉴定了4 515个长链基因间非编码RNAs（Large intergenic noncoding RNA，lincRNA）基因（6 621个lincRNAs转录本）。通过分析家猪和野猪的大脑表达数据，发现30个lincRNA基因在家猪和野猪大脑表现为表达差异，可能与从野猪到家猪的驯化行为转变有关，其中lincsscg2561可能参与调控性情相关基因DNMT3A的表达。该研究为猪的基因组学研究以及家养动物驯化的分子机制研究提供重要信息［41］。胎牛、成年公牛、成年小母牛和成年去势公牛4个文库被构建用于Illumina二代测序，以对不同年龄不同性别牛脂肪组织发育过程中的转录复合体进行鉴定。结果发现，每个文库鉴定出超过4 000个新的转录体，其中70%的为非编码RNA，为后期的lncRNA研究提供了大量的信息［42］。Limousin公牛小腿最长肌中lincRNA也通过末端配对的RNA sequencing技术得以鉴定，鉴定出584种不同的lincRNAs，其中418种在所有9个肌肉样品中均存在。这些lincRNAs具备跟其他哺乳动物中发现的lincRNAs一样的特征：即与编码基因比较，它们的长度相对较短、外显子数量较少、表达量低得多。进一步分析发现，肌肉组织中部分基因间长链非编码RNA位于跟肉品质相关的基因座上［43］。郑竹清等以山羊肌内脂肪细胞成熟前后转录组数据，结合CPC（Coding potential calculator）与CPAT（Coding potential assessment tool）来预测lncRNA，并对其序列、结构与功能进行分析。结果表明，通过预测得到1 472个山羊肌内脂肪细胞中表达的lncRNA，其中29个lncRNA在成熟前后具有显著差异，它们主要在细胞分泌、生长调节和细胞形态变化等方面发挥着重要作用［44］。这些研究结果为从lncRNAs的角度来研究家畜主要经济性状相关基因的功能和动物的生长发育机制开辟了新的途径。

5 畜禽动物中lncRNA的进化规律

LncRNA在不同物种中均有发现，它们在不同物种中的进化规律也引起了人们的关注。有研究发现，在脊椎动物中，高度保守元件（HCEs）与调控基因的3′不译区、稳定基因deserts以及在中度保守的非编码序列中富含的兆碱基大小区域相关，非编码的高度保守元件（HCEs）RNA的二级结构比较保守［45］。在鸡的一段含有哺乳动物Ascl2/Mash2、Ins2和Igf2同源物的490kb基因组序列中未找到印记基因H19及其调控元件，但鸡中与哺乳动物基因同源的ASCL2/CASH4和INS表现出双等位基因表达，表明在哺乳动物和禽类动物中存在着印记进化［46］。在哺乳动物人、小鼠和牛的3′末端多聚腺苷酸位点上游存在着大约3 000种比较长的（30～500nt）非编码保守片段，甚至在与哺乳动物亲缘关系非常远的动物鸭嘴兽中也存在着上千种这样的片段。数量如此之大，即使这些序列的功能未知，但说明它们不可能作为蛋白质的识别位点（通常≤15 nt），可能与染色质易接近性（Chromatin accessibility）有关［47］。2014年A.Necsulea等对11种四足动物lncRNA的大规模进化和表达模式研究进行了系统分析，鉴定出了11 000个灵长类动物特有的lncRNAs和2 500个高度保守的lncRNAs，其中大约400个lncRNAs可能起源于3亿年前［48］。对人lincRNAs在6个不同哺乳动物的9个不同组织中的进化史研究表明，在1 898种人lincRNAs中，80%的在黑猩猩，63%的在猕猴，39%的在牛，38%的在小鼠体内发现了同源物，并且表现出非常保守的组织特异性［49］。

6 小结与展望

LncRNA在家畜中的研究起步较晚，特别是功能与调控机制的研究刚刚起步。虽然lncRNA在遗传信息中的作用日益受到研究人员的重视，但目前其在调控动物发育生长上的研究大都局限于表观遗传调控和克隆动物上，未见文献对新发现的lncRNA在细胞生长调控以及与药物作用的关系方面进行报道。对于畜禽lncRNA的研究可通过构建有共同特征的lncRNA文库，利用RNA－seq技术对具有不同经济性状动物组织和细胞中的非编码RNA测序和筛选，利用生物信息学方法预测lncRNA的结构特征，通过原位杂交技术FISH、过表达技术、RNAi技术来发现更多新的lncRNA，研究其对家畜生长或经济性状相关基因的调控作用机理，为加快家畜生长性状改良，加快家畜育种进程提供一定的理论依据。我们相信随着高通量测序技术的发展，越来越多的lncRNA被发现和注释。然而，绝大多数lncRNA的功能效应及效应机制尚不得而知，探索这一广阔的未知领域正逐渐成为生命科学研究的一个新热点。

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（编辑 郭云雁）

The Progress on Long Noncoding RNAs in Farm Animals

DAI Meng－hong，LU Qi－rong，CHENG Gu－yue，LI Li，LIU Meng－ke，HAO Hai－hong，WANG Xu，YUAN Zong－hui*
（National Reference Laboratory of Veterinary Drug Residues（Huazhong Agricultural University）/Laboratory for Risk Assessment of Quality and Safety of Livestock and Poultry Products（Wuhan）of Ministry of Agriculture/Key Laboratory for Detection of Veterinary Drug Residues of Ministry of Agriculture/College of Veterinary Medicine，Huazhong Agricultural University，Wuhan 430070，China）

Abstract：Long noncoding RNAs（lncRNAs）are a class of noncoding RNAs with longer in length than 200nucleotides that function is multifaceted in epigenetic regulation，transcriptional regulation and post－transcriptional regulation.LncRNAs have important roles in many biological processes including cell proliferation，differentiation and apoptosis.In recent years，more and more attention has been paid to the research of lncRNAs in farm animals.It is found that lncRNAs play important role in the growth and development of animals.In this review，we highlight the advances on the high throughput screening，identification，expression，evolution and function of lncRNAs in important farm animal species，such as pig，chicken，sheep and cattle in the past 15years.

Key words：long noncoding RNAs；farm animals；high throughput screening；expression；evolution；function

中图分类号：S813.3

文献标志码：A

文章编号：0366－6964（2016）05－0864－06

doi：10.11843/j.issn.0366－6964.2016.05.002

收稿日期：2015－09－15

基金项目：国家重点基础研究发展计划“973”计划（2013CB127201）

作者简介：戴梦红（1975－），女，湖北红安人，副教授，博士，主要从事细菌耐药性和抗菌药物分子作用机理研究，E－mail：daimenghong@mail.hzau.edu.cn

*通信作者：袁宗辉，教授，博士生导师，E－mail：yuan5802@mail.hzau.edu.cn