股骨头坏死的病因学研究现状

景鹏举综述，王勇平审校，王建民

（兰州大学第一医院骨科，甘肃兰州730000）

股骨头坏死的病因学研究现状

景鹏举综述，王勇平审校，王建民△

（兰州大学第一医院骨科，甘肃兰州730000）

股骨头坏死；骨细胞；关节；激素；综述

股骨头坏死（ONFH），也称之为股骨头缺血性坏死，是骨科领域最常见的难治性疾病之一。中华骨科杂志编辑部2006年召集国内从事此领域研究和临床的专家座谈，综合国际骨循环学会及美国骨科医师学会对骨坏死的定义，对ONFH做出定义：ONFH是指股骨头血供中断或受损，引起骨细胞及骨髓成分死亡及随后的修复，继而导致股骨头结构改变、股骨头塌陷、关节功能障碍的疾病。

1 ONFH的流行病学

美国每年需要全款关节置换的患者约有20万例，其中10%～15%为ONFH，因此，推测每年新发病例在2～3万例。在北欧地区和俄罗斯等地，ONFH已占骨科疾病的30%。我国ONFH的流行病学研究还处于初级阶段，大部分是以省市为单位进行的区域性调查，缺乏全国性的系统性调查及系统性的分析。王凤仪等[1]在调查山东地区流行病学时发现，人口密集、空气污染相对较重地区，ONFH的患病率较高。我国每年新发生的ONFH有10万～15万例。实际病例会远远高于此，因为我国滥用皮质激素普遍，大量人群酗酒，而且部分人群在患病初期甚至末期都未至医院就诊。

在2015年的一项多中心研究中发现，ONFH的发病年龄在40～50岁者居多，其中男性比女性早3.4年发病，且男女发病率之比为7∶3；自身免疫性疾病是激素诱导性ONFH的最主要因素，其中系统性红斑狼疮（SLE）最常见[2]。

2 ONFH的病因及发病机制

ONFH的病因十分复杂，目前已知的约有60种，其发生机制及病理变化也不尽相同。引起ONFH的病因大体可分为两大类：创伤性和非创伤性。股骨颈骨折、髋关节脱位等创伤性因素被认为是已经明确的致病原因。在我国，非创伤性ONFH的主要原因为应用皮质类固醇药物和酗酒。

2.1 创伤性ONFH

2.1.1 股骨颈骨折股骨颈骨折是引起创伤性ONFH的主要原因。股骨头血供主要来自股深动脉的旋股内动脉分支与来自股动脉的旋股外动脉分支组成的动脉环，此环位于转子间沟，动脉环围绕股骨颈等距离发出许多分支，称为颈升支。其中营养股骨头的2支最大动脉为外骺动脉和下骺动脉，前者由股骨头颈交界后上方进入股骨头，供应股骨头外前上1/2～2/3的血供（即负重区）；后者由股骨头下后方进入股骨头，供应股骨头下1/2的血供（非负重区）。此外，股骨颈内的髓动脉及圆韧带动脉也参与股骨头血供。

有临床报道显示，股骨头、颈移位型骨折的ONFH发生率为83%；而无移位性骨折的ONFH发生率为15%～25%[3]。当股骨颈骨折，特别是骨折远端向上移位时，外骺动脉损伤断裂的可能性就很大。应用注射技术对尸体股骨头，股骨颈骨折的患者，仅16%的股骨头血供正常。股骨颈骨折后ONFH发生率超过80%，但真正引起股骨头塌陷约为30%。另外，股骨头骨折后囊内出血，囊内压增高，也可能影响股骨头血运。部分股骨头可有多处小灶坏死，但不引起塌陷而较长时间保持良好的关节功能。

2.1.2 髋部创伤髋部创伤后，关节囊血肿，囊内压力升高，影响或阻断颈深静脉血流及静脉回流，进而影响股骨头血运。ONFH常发生于髋关节损伤后的第1年。由于ONFH可能与髋关节由损伤到恢复正常解剖关系的时间有关，所以当发生髋关节脱位后，应尽快进行复位。

髋臼骨折后，ONFH大多出现在术后2年内，其发生率不同，差异也较大。髋臼骨折手术治疗后发生ONFH的影响因素主要有：髋臼骨折合并股骨头脱位，不同的手术入路，伤后脱位的复位时间等[4]。

2.1.3 转子间骨折转子间骨折很少发生ONFH。徐铮宇等[5]曾报道，手术过程中，股骨近端髓内钉（PFN）系统中防旋螺钉的位置安放出现偏差，在患者负重后应力过分集中，导致骨小梁受损，后期微循环阻断ONFH。

2.2 非创伤性ONFH非创伤性ONFH可能是由于骨细胞及成骨细胞的凋亡引起的。在临床实验中发现，骨细胞及成骨细胞的凋亡在激素诱导性ONFH中可以见到，在特发性ONFH、酒精滥用及创伤性ONFH的患者中也可发现[6]。非创伤性ONFH病因繁杂。陈玉[7]报道在沈阳680例（1993～2013年）ONFH的患者中，有246例为酒精性，248例为激素性，16例为混合型患者（酒精性+激素性），有70例无明确病因；而且发现2004～2013年10年间激素性ONFH的发病率远远超过酒精性。非创伤性ONFH最常见的发病原因为酒精的摄入和激素的使用。非创伤性ONFH在国内外均被列为尚未解决的难题之一。通过对ONFH的深入研究发现，血管内凝血和微循环血栓形成为非创伤性ONFH的共同通病。

2.2.1 皮质类固醇的使用临床上许多疾病治疗过程中均会使用皮质类固醇，其中有一部分疾病需要长期服用。糖皮质激素在1948年被Hench用于急性风湿病的治疗并收到神奇的疗效后，其治疗的范围迅速扩展到多种疾病应用。至今，糖皮质类激素已有60多年的应用历史。目前，临床上使用频率最高的药物是抗菌药物、激素和维生素3大类。激素引起ONFH的机制目前尚不明确，主要有以下几种学说：（1）血管内凝血与血管活性因子学说、脂质代谢紊乱学说及髓内高压学说、骨髓基质干细胞脂肪分化学说[8]。激素可抑制间充质细胞向成骨细胞分化，而促进其向脂肪细胞分化，导致脂肪细胞数量与成骨细胞增多，激素还可导致脂肪细胞增生肥大，过多的脂质导致髓内压力增大，而过高的髓内压力导致股骨头血运障碍。另外，脂肪细胞的增加也可导致血栓的形成，导致微循环障碍[9]。（2）骨质疏松学说。激素的使用过程中，会导致新骨的形成受阻碍，活动性成骨细胞减少，骨吸收增加，致骨质疏松。超过50%使用糖皮质激素的患者出现骨质疏松，并导致骨折机会增加。即使停药后2年，其骨折的概率仍呈增加趋势。（3）免疫复合物及动脉血管炎学说。激素能够抑制机体的免疫机制，致使循环免疫复合物沉积在股骨头骨髓内骨小梁和小血管基底膜上，引起微循环障碍，干扰骨细胞的正常代谢，从而提高骨坏死的发病率[10]。（4）细胞凋亡学说。激素诱导的ONFH中相关的凋亡基因及诱导因子主要有：GR、11β-HSD2、Fas/FasL系统、Bcl-2家族、p53基因、一氧化氮、Caspase、核因子κβ等[11-12]。因此，皮质类固醇是一种细胞凋亡诱导剂。（5）基因多态性的影响。有研究表明，相同条件下使用皮质类固醇治疗，是否发生ONFH具有个体差异性；对此一些学者提出了激素致ONFH具有遗传易感性的假说[13]。其基因多态性可能导致激素在细胞内外分布的差异[14]。（6）激素对骨组织神经的作用。王磊等[15]在研究中发现，激素能降低感觉神经肽的表达，导致骨代谢失衡、骨内微循环紊乱和保护性痛觉传递减弱或缺失等，这些因素在ONFH均起到一定的作用。

有实验研究发现，使用激素的早期有可能引起髋关节周围软组织的增生水肿，压迫髋关节周围的血管，引起髋关节周围软组织及股骨头的坏死，进而出现修复增生，加重血管压迫，最终导致ONFH的结局，早期出现的髋关节周围软组织的水肿很有可能是激素性ONFH发生的始动机制[16]。有关激素性ONFH的机制学说纷杂，目前尚未明了，有关影响原因有待进一步探讨。

2.2.2 酒精的摄入酒精是引起ONFH的另一个重要原因，但其原因尚未明确。酒精代谢酶的基因多态性可影响饮酒者是否发生ONFH。对肝脏中酒精脱氢酶的等位基因ADH2-1及ADH2-2进行评估，发现ADH2-1在 ONFH组中明显降低。

2.2.3 脂质代谢与酒精性ONFH石少辉等[17]经过试验表明，酒精性ONFH患者血三酰甘油升高率、血低密度脂蛋白降低率明显高于激素性、创伤性ONFH患者；与激素性ONFH患者比较，酒精性ONFH患者脂肪细胞面积和脂肪细胞直径增大，由此推测脂质代谢紊乱在酒精性ONFH晚期起重要作用。

2.2.4 持续负重对酒精性ONFH的作用李鸿帅等[18]通过建立三足负重犬动物模型，然后局部注射酒精致犬发生ONFH，坏死骨质的吸收将导致骨小梁力学强度的下降，而持续的生物应力将阻碍坏死后的修复反应，影像学及病理学上均表现为股骨头关节面的塌陷。

2.2.5 酒精性ONFH患者晚期相关基因的表达配体激活转录因子PPAR-γ在酒精性ONFH患者的病程发展中起重要作用。PPAR-γ作为一种成脂转录因子，骨髓基质细胞的成脂分化必须有PPAR-γ的参与。另外，骨形态发生蛋白对骨的修复有明显的促进作用，Runx-2是促进骨髓基质细胞向成骨细胞分化的关键转录因子[19]，二者在酒精性骨坏死患者中表达均下降。晚期酒精性ONFH患者骨组织中骨保护蛋白/护骨素（OPG）表达降低，而OPG则有抑制破骨细胞分化及骨吸收的作用[20]。酒精性ONFH患者骨质疏松较明显，可能是由于酒精在局部直接或间接地对破骨细胞异常调节造成的[21]。

2.2.6 氧自由基（OFR）代谢异常乙醇在体内代谢过程中可使OFR代谢增加，而OFR可使超氧化物歧化酶（SOD）大量消耗，导致OFR在体内堆积，从而引发强烈的脂质过氧化反应，使内皮细胞受损，激活凝血机制，导致ONFH[22]。此外，相关研究表明，骨质疏松学说、髓内高压学说、骨细胞凋亡学说、ON代谢异常学说等在酒精性ONFH发病机制研究中也起重要作用[23]。

2.2.7 其他

2.2.7.1 髋关节骨性关节炎髋关节发育不良、股骨头骺滑脱、Perthes病及创伤是公认的导致髋关节骨性关节炎的原因[24]。髋关节骨关节炎（OA）在临床上易于与缺血性ONFH骨关节炎相混淆。路玉峰等[25]对1 007例髋关节骨性关节炎切除的股骨头研究发现，有385个存在骨坏死，OA与骨坏死的关系尚不清楚。

2.2.7.2 发育性髋关节发育不良髋臼发育不良并发脱位时，承重面积缩小，单位面积承重区承受的压力增大，长期巨大的机械压迫，必将打破骨组织平衡，致关节软骨变性坏死。负重区骨小梁不同程度的损伤，以及髓内压的升高，最终导致ONFH[26]。

2.2.7.3 镰状细胞贫血（SCD）及地中海贫血SCD及地中海贫血引起的ONFH在我国较少见，在地中海沿岸国家，如法国，其发病率超过激素性、酒精性ONFH。其发病机制尚不明确，据推测是由于异形细胞引起动脉栓塞而引起ONFN。

2.2.7.4 自身免疫性疾病自身免疫性疾病是激素性ONFH最主要的原因。SLE患者是血管炎为主要临床表现者或凝血功能障碍者，其脉管系统对激素敏感性增加，大剂量激素冲击治疗容易并发ONFH[27]。研究发现，SLE患者中，外显子NOS3[Asp258Asp和Glu298Asp（G894T）]的基因多态性能够增加患者发生ONFH的风险[28]。

类风湿性关节炎本身就会引起ONFH，再加上服用激素，导致ONFH的风险更高；此类患者骨质较差，活动不便，更易跌倒受伤，创伤会引起ONFH[29]。

强直性脊柱炎（AS）患者较常侵犯髋关节（多发生在5年内），有报道称156例AS患者有31.4%发生ONFH。AS并发ONFH的机制尚不清，不同于SLE患者长期应用激素及血管炎的发生等危险因素[30]。AS外周病理改变：滑膜炎是AS受累关节最早出现的病理改变，炎症改变可以释放炎症介质、多种酶类，导致关节疼痛及关节软骨和骨组织的破坏；在AS中，韧带、肌腱及关节囊附着部位常发生无菌性炎症，早期炎症过程中的肉芽组织可破坏松质骨引起髋关节的病变。所以，发病年龄早、病程短、病情进展快、以外周关节起病伴全身症状者易发生髋关节破坏[31]。

2.2.7.5 减压病或潜水病ONFH在经常从事潜水的患者中有较高的发病率，不同的工作时间、工作条件其发病率差异较大。我国从事海军的潜水员中，ONFH的发病率约为2.1%[32]。潜水造成ONFH的病因及发病机制目前尚不明确。比较被认可的学说是气泡致病学说；当机体外压力急剧变化时，体内的氮气会过饱合而快速释放，形成气泡；在股骨头骨组织内，气泡能够引起广泛的骨髓小动脉血管梗死和受压，导致骨组织缺血坏死[33]。

2.2.7.6 原发性或特发性ONFH的病因尚未完全明了，机制不清。缺血被认为是其始动因素，是由于缺血导致股骨头软骨下骨坏死的结果[34]。皮质类固醇的广泛应用及酗酒是造成特发性ONFH的2个主要因素。在日本的一项调查中发现，在特发性ONFH的发病人群中，全身使用激素的约占51%，习惯性酗酒的约占31%；＜40岁患者中，激素性的占大多数（60%），有约45%的患者实施了髋关节置换术；65岁以上的患者中，即没有激素使用史，也没有习惯性酗酒史的占41%[35]。

2.2.7.7 其他与ONFH可能相关的因素还有医源性（如透析、器官移植、激光手术、高活性抗病毒治疗等）、感染（如骨髓炎、人类免疫缺陷病毒、脑膜炎等）、动脉硬化闭塞症、弥散性血管内凝血、血友病、白血病、慢性肾衰竭、慢性胰腺炎、糖尿病、痛风及高尿酸血症、甲状旁腺功能亢进、肿瘤、妊娠、股骨头骨骺炎、辐射、吸烟、戈谢病等。

[1]王凤仪，马在山，马素英，等．山东中部地区人群股骨头坏死流行病学调查研究[J]．中国骨伤，2001，14（6）：345-346．

[2]Cui L，Zhuang Q，Lin J，et al.Multicentric epidemiologic study on six thousand three hundred and ninety five cases of femoral head osteonecrosis in China[J].Int Orthop，2016，40（2）：267-276.

[3]华祖广，庞清江．创伤后股骨头坏死的病因分析[J]．现代实用医学，2008，20（1）：71-72．

[4]张铁良，王沛，马信龙．临床骨科学[M]．北京：人民卫生出版社，2012：2129-2154．

[5]徐铮宇，王韬，陆男吉，等．股骨转子间骨折PFN内固定后股骨头坏死的临床分析[J]．实用骨科杂志，2009，15（4）：276-277．

[6]Mutijima E，De Maertelaer V，Deprez M，et al.The apoptosis of osteoblasts and osteocytes in femoral head osteonecrosis：its specificity and its distribution[J].Clin Rheumatol，2014，33（12）：1791-1795.

[7]陈玉.沈阳五所医院非创伤性股骨头坏死流行病学调查研究[J].辽宁中医药大学学报，2014，16（10）：191-193.

[8]费腾，阎作勤．激素性股骨头坏死发病机制的研究进展[J]．中华关节外科杂志，2011，5（4）：504-508．

[9]王培勇，魏波．脂质代谢紊乱与激素性股骨头坏死的相关性研究进展[J]．山东医药，2014（10）：100-102．

[10]王玉辉，刘又文．激素性股骨头坏死发病机制的研究进展[J]．中医临床研究，2012（21）：121-122．

[11]贾岩波，刘万林，任逸众．激素性股骨头坏死发病机制中细胞凋亡的研究进展[J]．中国组织工程研究，2012，16（13）：2444-2450．

[12]宋奕，丁道芳，李玲慧，等．细胞凋亡在激素性股骨头坏死机制中的研究进展[J]．中国矫形外科杂志，2013，21（21）：2163-2165．

[13]Hadjigeorgiou G，Dardiotis E，Dardioti M，et al.Genetic association studies in osteonecrosis of the femoral head：mini review of the literature[J]. Skeletal Radiol，2008，37（1）：1-7.

[14]Katzir H，Yeheskely-Hayon D，Regev R，et al.Role of the plasma membrane leaflets in drug uptake and multidrug resistance[J].FEBS J，2010，277（5）：1234-1244.

[15]王磊，王坤正，张利，等.感觉神经肽在激素性股骨头缺血性坏死发病机制中的作用研究[J].中国修复重建外科杂志，2010，24（9）：1078-1081.

[16]侯文根，黄昌林．激素性股骨头坏死发病始动机制的实验研究[J]．医学信息，2007，20（8）：705-707．

[17]石少辉，李子荣，孙伟，等．酒精性和激素性股骨头坏死的发病与脂质代谢[J]．中国组织工程研究与临床康复，2011，15（17）：3217-3220．

[18]李鸿帅，张长青，曾炳芳．酒精灭活性股骨头坏死犬模型中松质骨骨矿密度和三维结构的变化[J]．中国修复重建外科杂志，2008，22（3）：281-289．

[19]王义生，李月白，毛克亚.酒精性骨质疏松的实验研究[J].中国骨质疏松杂志，1998，2（4）：31-34.

[20]涂平生，徐杰．护骨素的研究进展[J]．解剖学研究，2004，26（4）：301-304．

[21]Nielsen HK，Lundby L，Rasmussen K，et al.Alcohol decrea sesserum osteocalcin in a dose-dependent way in normal subjects[J].Calcif TissueInt，1990，46（3）：173-178.

[22]周龙涛，韦标方，任金钊，等．酒精性股骨头坏死发病机制的研究进展[J]．风湿病与关节炎，2015（4）：67-71．

[23]李友，贺彬琪，李瑛，等．酒精对大鼠血清NOS活性及ADMA含量的影响[J]．实用预防医学，2007，14（2）：315-318．

[24]Reijman M，Hazes JM，Pols HA，et al.Acetabular dysplasia predicts incident osteoarthritis of the hip：the Rotterdam study[J].Arthritis Rheum，2005，52（3）：787-793.

[25]路玉峰，尚希福，胡飞，等．髋关节骨性关节炎误诊为股骨头坏死原因分析[J]．中国临床保健杂志，2009，12（2）：141-143．

[26]黄云，张敏，常之艳，等．成人先天性髋臼发育不良影像分析[J]．山西医药杂志：下半月版，2010，39（22）：1066-1067．

[27]李姝玉，胡大伟．系统性红斑狼疮并发无菌性股骨头坏死的相关因素分析[J]．中国骨质疏松杂志，2008，14（5）：324-327．

[28]Kim HS，Bae SC，Kim TH，et al.Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and the risk of osteonecrosis of the femoral head in systemic lupus erythematosus[J].Int Orthop，2013，37（11）：2289-2296.

[29]王上增，孙永强.类风湿性关节炎性股骨头缺血性坏死合并转子间骨折全髋关节置换12例[J].中国组织工程研究与临床康复，2009，13（4）：763-766.

[30]臧银善.强直性脊柱炎合并股骨头坏死11例临床分析[J].实用临床医学，2011，12（8）：87-88.

[31]王蔼平，张俊莉，刘茜，等.强直性脊柱炎髋关节病变的相关因素分析[J].陕西中医，2012，33（6）：697-699.

[32]谭西顺.高气压作业减压病的预防[J].劳动保护，2009（2）：98-99.

[33]赵德伟，杨磊，田丰德，等.大连市潜水员股骨头坏死发病率的流行病学调查报告[J].中华骨科杂志，2012，32（6）：521-525.

[34]Sakamoto Y，Yamamoto T，Miyake N，et al.Screening of the COL2A1mutation in idiopathic osteonecrosis of the femoral head[J].J Orthop Res，2016：10.

[35]Fukushima W，Fujioka M，Kubo T，et al.Nationwide epidemiologic survey of idiopathic osteonecrosis of the femoral head[J].Clin Orthop Relat Res，2010，468（10）：2715-2724.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.23.021

A

1009-5519（2016）23-3640-04

2016-06-10

2016-06-25）

△通讯作者，E-mail：lyw6743@sina.com。