慢性阻塞性肺疾病相关生物学标志物的研究进展

张蕾综述，薛岑审校

（1.贵州医科大学研究生院，贵州贵阳550004；2.贵州医科大学附属医院呼吸内科，贵州贵阳550004）

慢性阻塞性肺疾病相关生物学标志物的研究进展

张蕾1综述，薛岑2△审校

（1.贵州医科大学研究生院，贵州贵阳550004；2.贵州医科大学附属医院呼吸内科，贵州贵阳550004）

肺疾病，慢性阻塞性；生物学标记；呼吸道疾病；综述

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以持续气流受限为特征的慢性气道炎症性疾病。近年来，由于环境污染日趋严重，COPD的发病率及死亡率也呈上升趋势，已成为导致人类死亡的十大慢性疾病的第3位，占全球死亡总数的5.6%[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是COPD的急性加重阶段，是导致患者病情恶化，甚至死亡的重要原因。由于目前传统的检查手段所限，COPD/AECOPD的诊断及治疗仍存在一定的难度。生物学标志物作为可客观测定和评价某些病理、生理过程的特征性生化指标，其在COPD与健康人、COPD的不同时期的水平存在差异，或许可据此为COPD/AECOPD诊断及治疗提供新的思路，本文就此作一综述。

1 COPD相关生物学标志物的分类及优势

目前，COPD的发病机制尚未完全阐明，现在普遍认为中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞引起的气道、肺实质及肺血管的慢性炎症使COPD的特征性改变。此外，蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化应激等也与COPD的发生发展密切相关，故据此将COPD相关生物学标志物分为：（1）炎症性生物学标志物，包括炎症细胞及炎症因子，如中性粒细胞、巨噬细胞、白介素（interleukin，IL）家族等；（2）蛋白酶和抗蛋白酶生物学标志，除较早即有报道的α-抗胰蛋白酶外，锁链素、异锁链素也是近年来国内外研究的热点；（3）氧化应激类生物学标志物，包括过氧化氢、一氧化碳、一氧化氮等[2]。此外，不少研究还按照外周血液、痰液、呼出气体、支气管肺泡灌洗液等标本来源的不同将生物学标志物进行分类并取得了一定得进展。虽然目前尚不能根据生物学标志物来诊断COPD，但部分生物学指标的变化与COPD的病理改变一致[3]，且这些生物学标志物较少受到年龄、性别等因素的影响，在协助诊断COPD/AECOPD、判断病情分级、评估预后等方面有着明显优势，这也是将生物学标志物应用于COPD/AECOPD中的理论基础。

2 生物学标志物在COPD中的应用

目前，肺功能仍是COPD的诊断及分度的主要检查手段，但对于合并肺大泡、重症患者，肺功能检查难以有效监测患者病情、评估预后等。是否存在更简便易行、准确度更高的检查手段来协助COPD诊断及分度，国内外学者对此进行了大量研究。

Wang等[4]比较了COPD患者、健康吸烟者、非吸烟者三组的血清IL-18水平后发现，与健康吸烟者及非吸烟者比较，COPD组IL-18水平明显增高，且IL-18水平与肺功能呈明显的负相关关系。Huang等[5]研究了COPD患者血清可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）的浓度，结果显示，与健康对照组相比，COPD组血清sICAM-1水平明显升高，并与COPD患者肺功能呈负相关，提示sICAM-1在协助COPD的诊断及分度方面具有良好的潜力。崔世超等[6]研究了转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF-β）在COPD患者、非COPD患者支气管平滑肌细胞的表达水平，结果显示与非COPD组比较，COPD组TGF-β水平明显升高，并与第一秒用力呼气容积占预计值的百分比（FEV1%）呈负相关，表明TGF-β可作为稳定期COPD患者病情评估的有效指标。另一项研究显示，稳定期COPD患者血清IL-6水平越高，其全身炎性反应程度越重，且一秒呼气容积（FEV1）下降程度与IL-6水平呈正相关，表明血清IL-6水平与COPD的发病密切相关[7]。上述研究表明，多种生物学标志物与COPD患者的肺功能存在相关性，在诊断及评估COPD等方面可能具有巨大潜力，但由于缺乏相关的定量研究，目前，尚难以将生物学标志物的水平作为COPD诊断及分度的标准，生物学标志物如何应用到COPD的诊断及分度中仍需进一步深入研究。

3 生物学标志物在AECOPD中的应用

3.1 协助诊断AECOPD由于缺乏准确的实验室及辅助检查手段，目前，AECOPD的诊断还仅是依赖临床表现，2016年GOLD指南将AECOPD定义为：短期内COPD患者的呼吸道症状加重，超出了其日常的波动范围，需要更改药物治疗。这项定义对认识AECOPD有重要作用，但存在一定的主观性，对于AECOPD诊断的准确性仍有不足。因此，国内外学者围绕这一方面进行了大量的研究，发现生物学标志物水平可反映AECOPD的情况，在协助诊断AECOPD方面有着独特优势。

Kersul等[8]检测了17例AECOPD患者的痰中和血浆中IL-1β的水平，结果发现，患者在急性加重期痰中IL-1β水平较稳定期明显增高，且两组患者均明显高于健康对照组；而对于血中IL-1β水平，急性加重组、稳定期组、健康对照组之间差异均无统计学意义，认为痰中IL-1β水平升高是预测AECOPD的有效指标。但由于此研究样本量较小，可能造成试验误差，故仍需大规模病例研究论证该观点。Ju等[9]对AECOPD患者进行了研究，并监测COPD急性加重后第1、5、14、30天血浆中肺泡表面蛋白D（surfactant protein D，SP-D）的水平，结果表明，SP-D水平按对照组、COPD稳定期组、AECOPD组的顺序逐渐增高，且在COPD急性加重后第5天血浆SP-D水平达到最高，在第14天时出现SP-D水平下降，且下降持续至第30天，提示SP-D水平上调可能是AECOPD的生物学标志物之一，循环中SP-D水平可反映整个COPD稳定期的病情严重程度。Maclay等[10]的一项病例对照研究认为，血小板活化的敏感指标——单核细胞-血小板聚集体在COPD患者血液中的水平较健康对照组升高，并且在急性加重期进一步升高，此研究表明，单核细胞-血小板聚集体浓度升高可作为协助诊断AECOPD的新型生物学标志物之一，并有望成为AECOPD治疗的新靶点。Polatli等[11]对比了急性加重期、稳定期的COPD患者及健康对照组血浆中血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）及纤维蛋白原的浓度，结果显示，COPD急性加重期患者及COPD稳定期患者的vWF和纤维蛋白原水平均较对照组增高，并且COPD急性加重期患者升高的更显著，认为根据vWF、纤维蛋白原水平可协助诊断AECOPD。国内学者[12]通过ELISA法检测了78例AECOPD患者，40例COPD稳定期患者血清高迁移率族蛋白（Highmobility group protein B1，HMGB1）水平后发现，COPD稳定期组血清HMGB1水平较对照组升高，AECOPD组与COPD稳定期组较血清HMGB1水平明显升高，提示血清HMGB1水平升高可协助诊断AECOPD；侯嘉等[13]的类似研究也有相似的结论。

3.2 区分AECOPD的诱因并指导用药目前，研究认为，除细菌、病毒等感染因素外，环境及理化因素改变、稳定期不规范治疗等非感染因素也是导致AECOPD的诱因[14]，也就是说，并非所有AECOPD的患者都需要使用抗生素治疗，滥用抗生素可能会导致细菌耐药、菌群失调、真菌感染等，从而加重病情。因此，区分COPD急性加重的诱因是感染性的还是非感染性的，或鉴别感染是由细菌还是病毒引起对临床合理用药至关重要。

Falsey等[15]对224例COPD的患者进行了随访研究，并检测这些患者急性加重期及稳定期的血浆降钙素原（procalcitonin，PCT）水平，根据诱因的不同将AECOPD患者分组，结果发现，由细菌诱发的急性加重的患者，其血浆PCT水平明显高于稳定期，而病毒及其他非感染因素引起的AECOPD，其PCT水平与稳定期比较，差异无统计学意义。另有研究发现，当PCT水平大于0.25 ng/mL时，认为患者可能存在细菌感染，建议使用抗生素治疗，认为血浆PCT水平可用于判断COPD急性加重是否为细菌性感染所致[16]。C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是能够反映感染和组织损伤的急性期蛋白，Bafadhel等[17]经过研究发现，当其浓度大于48 mg/L时，肺炎的可能性大于AECOPD，敏感度高达91%，考虑CRP可能是区分患者是AECOPD还是肺炎的有效指标。研究发现，AECOPD患者痰中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平较稳定期升高，且由细菌感染引起的AECOPD的TNF-α升高更明显，提示TNF-α可能与细菌感染诱发的AECOPD相关，相关机制尚需进一步研究[18]。陆召辉[18]跟踪随访了112例AECOPD患者，并比较了不同病原体的AECOPD患者血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A protein，SAA）水平，结果显示，细菌感染组大于肺炎支原体组大于急性加重其他原因组（P＜0.05），提示血清SAA在判断AECOPD的诱因方面的独特作用。一项关于AECOPD患者鼻病毒数量与血液中干扰素诱导蛋白10（interferon-gamma-inducible protein 10，IP-10）关系的研究认为[20]，IP-10与鼻病毒感染导致的AECOPD有着密切的联系，可能是判断鼻病毒感染诱发的AECOPD的有效生物学标志物。

3.3 判断AECOPD的严重程度AECOPD严重程度的评价应综合考虑患者急性加重前的用药史、症状、动脉血气、并发症及其他相关实验室检查等。ATS/ERS 2004年的共识报告按可在家治疗、需住院治疗、需入住ICU治疗将AECOPD分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级；2007年美国胸科学会年会上，按是否可增加药物来控制、是否需全身使用激素和（或）抗生素治疗、是否需住院或急诊治疗将AECOPD分为轻、中、重三级。虽然上述2种定义在评价AECOPD的严重程度方面具有一定的指导意义，但同样存在一定主观性，所以是否存在更敏感、更特异的生物学指标来判断AECOPD的严重程度，这也是近年来国内外研究所关注的内容。

Zhao等[21]对159例住院的AECOPD患者进行了为期6个月的随访调查，结果表明，高血清和肽素水平不仅与AECOPD的严重程度相关，还与AECOPD患者6个月内的全因死亡率相关，认为血清和肽素水平是可判断AECOPD疾病的严重程度及预后的生物学指标。宋艳红等[22]的研究显示，AECOPD组的血浆脂联素水平与稳定期组及对照组比较明显升高，并随着病情稳定逐渐下降至正常，提示血浆脂联素水平与AECOPD病情严重程度呈正相关。Tufvesson等[23]对43例稳定期COPD患者进行了跟踪调查，调查截止至COPD患者出现急性加重或追踪已达6个月，并监测痰中白三烯B4、8-异前列腺素、髓过氧化物酶活性等生物学标志物水平，结果显示，在25例出现急性加重的患者中，痰中白三烯B4浓度在急性加重期较稳定期明显增高，8-异前列腺素、髓过氧化物酶活性虽也有类似的倾向但无此升高明显，表明痰中白三烯B4升高可提示COPD患者病情的恶化；而8-异前列腺素、髓过氧化物酶活性与COPD的关系有待进一步研究。

3.4 评估AECOPD的预后随着COPD的患病率不断上升，AECOPD的病死率也呈逐年上升趋势。据文献报道，住院的AECODP患者死亡率高达4%～30%[24]。因此，是否存在预测AECOPD预后及病死率的生物学指标，以便早期采取合理、积极的个体化治疗方案，从而达到改善AECOPD患者预后、降低死亡率的目的，这也是近年来国内外学者们研究的热点之一。

一项对99例AECOPD患者的跟踪随访显示[25]，高灵敏性心脏肌钙蛋白T（hs-cTnT）的血清浓度在小于14.0、≥14.0～39.9、≥40 ng/L分别对应的病死率为4.6%、30.2%、58.3%，这表明AECOPD患者血清hs-cTnT升高程度与病死率呈正相关，检测血清hs-cTnT水平可判断预后。Rammaert等[26]对入住ICU的160名AECOPD患者的PCT水平与死亡率进行了相关性分析，结果显示，死亡患者往往有较高的PCT水平，认为PCT是预测AECOPD患者死亡的一个独立预测因子[HR：1.01，95%CI（1.00～1.03），P=0.018]。锁链素是肺弹性蛋白降解的生物学标志物，Rabinovich等[27]对1 177例COPD患者及110名健康人的血清锁链素水平进行研究，结果显示，合并心血管疾病及动脉粥样硬化的AECOPD患者血清锁链素明显升高，并且血清锁链素还是AECOPD患者全因死亡率的独立预测因子（P＜0.005），认为血清锁链素是预测AECOPD患者并发心血管疾病风险及病死率的良好生物学标志物。

4 小结

由于COPD的复杂性，无论是COPD还是AECOPD，在诊断、病情分级、分度方面仍缺乏相关实验室指标及辅助检查手段。从上述国内外学者的研究不难看出，多种生物学标志物在COPD及AECOPD的诊断及分度，判断AECOPD病情严重程度、观察病情变化及指导治疗方案等方面具有巨大潜力。本文从生物学标志物在COPD、AECOPD中的实用性方面着手，对COPD相关生物学标志物进行大量的筛选研究，对于指导COPD的诊断及治疗等方面具有一定的临床价值。然而，上述病例多为横断面研究，并且单一的生物学标志物难以反映COPD复杂的疾病过程，所以通过结合临床干预手段以完善研究设计、采取多种生物学标志物组合方式进行研究、定量研究生物学标志物与COPD、AECOPD的关系等方面着手，尽早将相关生物学标志物应用到临床工作中，为COPD、AECOPD的诊断及治疗提供新的思路。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.23.018

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1009-5519（2016）23-3631-04

2016-06-23）

△通讯作者，E-mail：xuecyuan123@163.com。