不同蜂种蜂蛰伤致病及蜂毒毒理特点的研究进展

张 萍，宋小炜，杨丽南，张 凌，马小平

不同蜂种蜂蛰伤致病及蜂毒毒理特点的研究进展

张 萍，宋小炜，杨丽南，张 凌，马小平

蜂种；蜂蛰伤；毒理；特点；研究进展

蜂类是膜翅目中除外蚁科的昆虫总称，膜翅目又分为细腰目和广腰目。蜜蜂和胡蜂均属于同一门、同一纲的膜翅目，但分属蜜蜂科和胡蜂科。胡蜂与黄蜂均属于胡蜂科，但胡蜂属广腰亚目，黄蜂属细腰亚目，是同一纲、目、科，不同亚目的蜂类。蜂毒是一种透明毒液，贮存毒囊中，由蛰针排出。其化学成分包括多肽类、酶类和非肽类物质。蜂毒对人体的损害机制包括直接毒性作用和其相关过敏反应引起的间接损伤，前者毒性与中毒剂量相关，即蜂蛰伤数目、蜂毒剂量与患者脏器损害程度呈正相关。不同蜂种蜂毒的半致死剂量不同，不同机体对同一蜂毒的敏感性也存在一定差异性。总体讲，蜂蛰伤与蜂毒间具有剂量-效应关系。但是有少数机体对蜂毒特别敏感，甚至单个蜂蛰伤即可引起多器官功能衰竭[1]。

笔者对多个权威数据库检索发现，欧美等发达地区蜂蛰伤引起的多器官功能衰竭病例少见，对蜂蛰伤的研究方向集中在蜂毒引起的过敏反应、过敏性休克及其治疗。而国内，重度蜂蛰伤呈地区性分布 （丘陵山区地貌省市高发），有明显季节性（每年8～10月是高发期），故国内对蜂蛰伤致器官功能损害的报道研究较多，但主要是个案报道或对单一治疗手段疗效的研究，尚缺乏不同蜂种蜂蛰伤的器官功能损害程度对比及预后判断。临床中存在对不同蜂种蜂蛰伤可能导致的严重损伤早期病情评估不足、预后研判过于乐观等问题[2]。因而笔者就不同蜂种蜂蛰伤临床诊治相关性与蜂毒毒理进行论述。

1 不同蜂种蜂蛰伤致病特点

袭人蜂类主要是社会性极强的蜜蜂科与胡蜂科，胡蜂科体型、毒性均远远大于蜜蜂科，更易引起重度蜂蛰伤。每年8～10月是为繁殖期，攻击性最强。蜜蜂科毒液主要为多肽，呈酸性，仅工蜂（雌性）带蛰刺，刺有倒钩，仅蛰1次，蛰后毒囊残留并持续释放毒素；胡蜂科毒液以蛋白质为主，呈碱性，刺不带倒钩，可反复蛰刺人畜，毒性强于蜜蜂，攻击性、护巢欲望强于蜜蜂[3]。

王兴华等[4]报道了1项407例大样本量蜂蛰伤研究，发现就蜂蛰伤致敏来说，蜜蜂组、胡蜂组和大黄蜂组的发生率差异无统计学意义（P＞0.05）；就多器官功能衰竭（肝肾功能衰竭、心肌损伤）来说，胡蜂组和大黄蜂组的发生率高于蜜蜂组（P＜0.05和P＜0.01），而同时大黄蜂组又高于胡蜂组（P＜0.05）。另外，该研究就266例有明确蜂蛰针数记录的患者对比，发现就多器官功能衰竭发生率而言，蛰针＜5针组、5～15针组发生率仅为蛰针＞15针组的1/2 （P＜0.05）；就心肌损害发生率而言，＜5针组低于5～15针组（P＜0.05），与其他组别之间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

另外，上述报道[4]407例患者中，共死亡15例（3.69%），死因包括喉头水肿窒息1例，急性肺水肿1例，颅内出血1例，过敏性休克2例，中毒性心肌炎、心律失常3例，多器官功能衰竭7例。可见过敏及多器官功能衰竭仍是蜂蛰伤的主要死因。但是，该研究中，重要脏器损害发生率依次为肝（46.19%）、心（37.59%）、肾（24.08%），这与主流观点认为肾功能不全在蜂蛰伤中最常见的观点相悖。因此，蜂蛰伤所致重要脏器损害是多样性的，不同地区可能存在一定的差异性。

总体来说，胡蜂科蜂蛰伤比蜜蜂科更易造成多器官功能衰竭，因为胡蜂、大黄蜂毒液的毒性比蜜蜂强。大黄蜂组器官损害发生率稍高于胡蜂组，可能表明大黄蜂毒液的毒性比胡蜂毒液的毒性更强。但就蜂蛰伤致敏特点来说，胡蜂科与蜜蜂科无明显差异；同时，蜂毒引起多器官功能衰竭发生率与蜂蛰针数目正相关。

目前尚无不同蜂种毒液的毒性强弱比较的文献报道，王兴华等[4]认为，器官损害差异性可能与不同蜂种毒液的毒性成分的差异有关。但张素方等[5]研究发现，属于不同科的蜂种，它们的肥大细胞脱粒肽却完全相同。笔者认为不同蜂种蛰伤导致损害差异性，还有待进一步对不同蜂种蜂毒成分进行分析研究。

2 蜂毒

2.1 毒理 蜂毒主要成分包括生物胺类，即组胺、乙酰胆碱等；肽类，即蜂毒肽（多肽溶血毒）、蜂毒明肽（多肽神经毒）、MCD肽等；酶类，有磷脂酶A2、磷脂酶B等。目前已知胡蜂科蜂毒肽含量较高，而蜜蜂科蜂毒的磷脂酶A2含量较高。国外有研究报道，小鼠静脉注射蜂毒明肽的半数致死量（LD50）为4 mg/kg；国内有研究报道，小鼠腹腔注射蜂毒生理盐水溶液和蜂毒肽的LD50为7.4 mg/kg和7.9 mg/kg。由于蜜蜂科、胡蜂科蜂类数量达数万种，难以量化各蜂种蜂毒成分及含量对比。

2.1.1 蜂毒肽（melittin）[6]占蜂毒干重50%，其溶血机制为协同磷脂酶A2引起红细胞膜脂质双分子层形成小孔，致通透性改变。蜂毒肽是一种选择性烟碱型胆碱能受体抑制剂，为蜂毒中分离的第一个广谱杀菌的阳离子抗菌肽，可破坏代谢旺盛的微生物胞膜，致胞内溶物泄露，杀死致病细胞。

2.1.2 蜂毒明肽（apamin）[7]占蜂毒干重1%～2%，可通过血脑屏障，直接作用于神经中枢，兴奋中枢，一方面介导免疫反应攻击神经系统，另一方面直接破坏神经系统细胞外膜的磷脂膜，直接损伤神经，引起脑炎等疾病。

2.1.3 磷脂酶A2（phospholipase A）[8]占蜂毒干重12%，促进卵磷脂转化为溶血卵磷脂，破坏血脑屏障，引起溶血。磷脂酶A2只有在蜂毒肽的协同作用下才能发挥溶血作用，促进红细胞的溶解，故被称为“间接的溶血毒素”。

2.1.4 透明质酸酶 (hyaluronidase)[9]占蜂毒干重2%～3%，是蜂毒的主要过敏原，也为蜂毒进入动物组织后渗透和扩散打开通道，具有很强的生物活性，被称为蜂毒的“扩散因子”。

2.1.5 MCD肽 (mast cell degranulating peptide) 肥大细胞脱颗粒肽，占蜂毒干重1%～2%，可引起组胺释放，低浓度MCD肽促进肥大细胞脱粒，进而引起炎症反应。

2.2 病理生理 普通成人对蜂毒的敏感性波动于9.3%～28.7%[10]。蜂毒进入机体内后可通过血液和淋巴液吸收，主要分布于肾、肺、心、肝、小肠、关节、脾、肌肉忠，脑组织亦有少量分布。代谢后主要通过肾脏排泄，少量经粪便排出[2]。

2.2.1 对血液系统的影响 蜂毒肽与磷脂酶A2协同作用，引起红细胞膜脂质双分子层形成小孔致通透性改变；同时MCD肽引起肥大细胞释放组胺、肝素、5-HT，使血管通透性增加，红细胞壁通透性增加，胞内胶体渗出，致红细胞处于低渗状态而破裂，引起胶体渗出性溶血[11]。蜂毒导致溶血非常明显，在极低浓度（1/10 000）下，即可发生溶血[8]。

2.2.2 对心血管系统影响 治疗剂量下蜂毒有正性频率和负性肌力作用，促进自律细胞Ca2+内流，抑制心室肌细胞 Ca2+内流[6，12]，导致心率增加，而血压不同时升高。Yang等[13]发现，蜂毒肽会抑制猪心肌细胞Na+，K+-ATP酶活性。同时，蜂毒会通过诱导炎性介质产生而促使外周血管扩张，引起血压降低。中毒剂量下会直接抑制心脏活动。

2.2.3 对免疫系统的影响 蜂毒可显著提高白介素和免疫球蛋白的含量，同时蜂毒可以刺激垂体-肾上腺素系统，引起糖皮质激素分泌增加，直接作用于细胞免疫，产生抗炎活性。

2.2.4 对泌尿系统的影响 在蜂毒引起的人体器官功能衰竭中，肾脏损伤排首位。一方面，蜂毒会直接攻击损伤肾组织[14]；另一方面，在上述溶血机制下，红细胞、横纹肌细胞大量被破坏，血红蛋白、肌红蛋白外漏，在肾脏形成管型，致肾小管堵塞、缺血坏死。同时，蜂蜇伤后释放组胺等生物活性物质导致血压下降，一定程度上使肾脏血流灌注减少。临床表现为早期血红蛋白尿，随病情进展发展为少尿、无尿，肌酐、尿素氮水平飙升[15]，若无及时对症处理，肾功能将不可逆下降。

2.2.5 对消化系统的影响 主要表现为对肝脏的损伤[16]，蜂毒素及其代谢产物作为抗原沉积在肝小叶中央区，与抗体结合形成免疫复合物激活补体，介导中性粒细胞及其他免疫细胞参与，引起肝细胞出血性坏死，严重者出现肝功能衰竭。临床上常见总胆红素、直接胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶明显升高，严重者可出现急性肝功能衰竭。

2.2.6 过敏反应 初次接触蜂毒，体内产生IgE；再次接触抗原，则机体迅速致敏，抗原与肥大细胞膜上的IgE结合，导致组胺、趋化因子等释放，引起平滑肌痉挛，血管扩张，重者引起呼吸道肌群痉挛，喉头水肿致死。

值得一提的是，蜂毒在治疗剂量下对一些慢性疾病的治疗也非常有意义。张启明等[17]发现胡蜂毒对小鼠肿瘤细胞有直接杀伤作用和一定的治疗作用。有研究[18]也证明蜂毒对多种体外实验性肿瘤有杀伤作用。Hood等[19]报道了一种基于蜂毒的艾滋病疗法，发现艾滋病病毒会被蜂毒肽有效摧毁。故对蜂毒的进一步研究会非常有前景。

3 小结

综上，蜂毒主要成分包括生物胺类、肽类及酶类，其对人体的损伤主要是直接毒性作用和过敏反应引起的间接损伤，对人体肾脏、肝脏、血液系统等损害非常严重，合并多器官功能衰竭患者死亡率高。因此，需要在蜂蛰伤早期准确预判，超前保护各脏器功能，避免或延缓发展至多器官功能损伤。就致敏反应来说，蜜蜂科与胡蜂科蜂蛰伤无明显差异；而在同样蜇刺数目的胡蜂科蜂蛰伤比蜜蜂科蜂蛰伤更易造成人体器官功能严重损伤，同时多器官功能衰竭与蜂蜇针数目呈正相关。

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R 994.5

A

1004-0188（2016）04-0447-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.04.039

2015-12-30）

国家自然科学基金青年基金项目（81400746）

610021成都，解放军 452医院肾病内科（张 萍，宋小炜，杨丽南，马小平）；四川大学华西医学院肾病内科（张 凌）

马小平，E-mail:mxp5612@sina.com