韦尼克脑病的诊治进展*

周露玲 综述，杨琴审校（重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016）

·综述·

韦尼克脑病的诊治进展*

周露玲 综述，杨琴△审校
（重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016）

韦尼克脑病；酒精中毒；诊断；综述

韦尼克脑病（Wernicke′sencephalopathy，WE）是由维生素B1缺乏引起脑灰质出血，导致以“意识障碍、眼肌麻痹和共济失调”三联征为主要临床表现的代谢性脑病。该病于1881年由CarlWernicke首先报道［1］。引起维生素B1缺乏最常见的病因是慢性酒精中毒［2］，而非酒精中毒，如胃肠外营养、妊娠剧吐、营养不良等引起者也占较大比例。在发达国家，酒精性WE更常见［1］。另外，WE有典型临床三联征者不足16%［3］。这些导致WE的诊断率低，误诊及漏诊率高，严重影响患者的预后。因此，本文就该病近年的诊治进展作一综述。

1　流行病学

WE可发生于任何年龄。婴儿以2～3个月龄多见，成人以30～70岁多见，男女比例为1.7∶1［1］。WE的患病率不确切［2］。尸检报道普通人群WE患病率为0.8%～2.8%，临床检测出的WE患病率仅为0.04%～0.13%，成人通过常规临床检查漏诊率高达75%～80%，酒精中毒人群WE患病率约为35%［4-5］。尸检报道成人WE生前诊断率仅为20%～25%，儿童生前诊断率仅为42%，非酒精中毒性WE生前诊断率仅为16%［1］。WE病死率约为17%［3］，85%幸存者遗留神经精神症状［1］。

2　病因

WE是由维生素B1缺乏所致。维生素B1是水溶性维生素，主要存在于胚芽、米糠、麸皮、燕麦片、亚麻花、葵花籽、糙米中［6］。人体储存的维生素B1仅为30～50mg，每天消耗1～2mg。当维生素B1摄入不足时，储存的维生素B1约在1个月耗尽［4］。任何引起维生素B1摄入不足和吸收、储存、转运障碍或消耗增加引起的维生素B1缺乏，均可导致WE的发生。婴儿发病原因主要是喂养方式不当。成人发病最常见原因为慢性酒精中毒，其他如减肥手术、急性胰腺炎、长期胃肠外营养、妊娠剧吐、神经性厌食、长期呕吐、胃切除、慢性腹泻、肾衰竭血液透析、恶性肿瘤、消化道溃疡、造血干细胞移植等均可引起维生素B1摄入不足或消耗增加，从而导致WE［7］。

3　发病机制

维生素B1是葡萄糖、脂类、氨基酸代谢所需的重要辅助因子。口服维生素B1经十二指肠吸收入血，之后在

肝及脑组织中经硫胺素焦磷酸激酶作用生成活性形式的焦磷酸硫胺素，后经磷酸化生成二磷酸硫胺素［1］。二磷酸硫胺素是丙酮酸脱氢酶复合体（糖酵解和三羧酸循环的重要辅酶）、α酮戊二酸脱氢酶复合体（三羧酸循环的限速酶）、转酮醇酶（戊糖磷酸循环的重要辅酶）和支链α酮酸脱氢酶（支链氨基酸代谢的辅酶）的辅助因子［5］。当维生素B1缺乏时，上述酶功能受损，使糖、脂类、氨基酸代谢障碍，脑内三磷酸腺苷（ATP）合成减少，从而引起下列一系列改变。

3.1导致细胞毒性水肿维生素B1缺乏使糖有氧氧化代谢受损，脑内ATP合成减少，细胞内乳酸堆积，一方面引起乳酸性酸中毒，使细胞膜内外离子梯度改变，导致细胞水肿；另一方面上调水通道蛋白-4的表达，加重细胞水肿［5］。

3.2加重兴奋性毒性损伤谷氨酸是主要的兴奋性神经递质，超水平升高导致兴奋性毒性损伤。谷氨酸的转运、释放等需要谷氨酸转运体1（GLT-1），谷氨酸/天门冬氨酸转运体（GLAST），突触前终端蛋白复合体Ⅰ、Ⅱ的共同协作完成。硫胺素缺乏则引起大脑易损区星形胶质细胞GLT-1和GLAST的丢失、突触前终端蛋白复合体Ⅰ、Ⅱ蛋白质水平下调，引起细胞外谷氨酸浓度上升，从而导致兴奋性毒性损伤［5-6］。

3.3导致氧化应激损伤生理状态下，体内氧化和抗氧化处于动态平衡。当氧化能力增加，抗氧化能力减弱时，则出现氧化损伤。血红素可合成抗氧化酶，而血红素的合成有赖于酮戊二酸脱氢酶复合体提供琥珀酰辅酶A。硫胺素是酮戊二酸脱氢酶复合体的辅助因子。硫胺素缺乏导致此复合体活性下降，一方面使血红素合成减少，从而减少抗氧化酶的合成，使机体清除自由基的能力下降［6］；另一方面导致线粒体功能障碍、内皮损伤、星形胶质细胞和小胶质细胞激活，使活性氧自由基及活性一氧化氮显著增多。过量的自由基具有强大的神经毒性作用，可引起神经元的脱失和凋亡，进而出现相应的症状和体征［5］。

3.4导致炎性反应硫胺素缺乏导致胶质细胞形态改变，细胞肿胀及吞噬空泡形成，增加小胶质细胞的反应，导致促炎性细胞因子［白细胞介素-6（IL-6）、IL-18，肿瘤坏死因子-α（TNF-α），凋亡诱导因子1（AIF1）］和骨桥蛋白、趋化因子（MCP-1，MIP-1α，MIP-1β，Gro1）、干扰素、干扰素诱导蛋白的产生，以及炎症相关因子，如Egr-1、c-EBP-β、c-EBP-δ、CPBP和Kif-4的表达上调，从而导致细胞、组织的炎性反应，进而出现相应的症状和体征。这些物质加剧氧化应激后的炎症瀑布样反应，导致对炎性反应敏感区脑组织的损害，出现相应症状和体征［1，5，8］。

3.5破坏血脑屏障血脑屏障由毛细血管内皮细胞、基膜和星形胶质细胞脚板构成。星形胶质细胞在血脑屏障的通透性及内皮细胞功能的调节中发挥着重要作用。硫胺素缺乏，星形胶质细胞和毛细血管内皮细胞内乳酸性酸中毒，导致此2种细胞肿胀、坏死，同时内皮细胞紧密连接蛋白，如微囊蛋白1和支架蛋白合成减少。以上变化均导致血脑屏障的完整性被破坏，通透性提高，使血液中各种物质进入脑组织，加重脑损伤［6］。

3.6影响乙酰胆碱的合成硫胺素是丙酮酸脱氢酶复合体的辅助因子。所有细胞线粒体内乙酰辅酶A来源于糖代谢过程中的丙酮酸。硫胺素缺乏，糖代谢受阻，丙酮酸生成减少，导致乙酰胆碱合成障碍，从而出现皮层及海马胆碱功能缺失，引起患者认知及记忆障碍。

4　病理

肉眼及镜下的改变有赖于WE的严重程度。50%大体标本有对称性的颜色减退（淡灰色）、充血、新鲜的针尖样出血点，主要见于中脑导水管周围灰质，乳头体，丘脑，第三、四脑室及延髓，其他区域如脑桥被盖、中脑网状结构、四叠体后部和大脑皮层及基底节也可见受累［1］。这是由于这些部位具有较高的糖代谢和氧化代谢率，同时也是维生素B1缺乏最敏感区域。急性期，镜下可见红细胞外渗、内皮细胞肿胀、少量神经元脱失；慢性期，镜下可见星形胶质细胞增生和肥大、中量神经元丢失、血管周围含铁血黄素巨噬细胞的沉积、有髓神经纤维的减少，小胶质细胞的活化及脑萎缩和白质疏松［9］。

5　临床表现

WE临床表现与病理结构损害相一致。急性或亚急性起病的WE可具有典型临床三联征，即精神意识障碍、眼球运动障碍和共济失调［10］。但仅有10.0%～16.5%的患者具有典型三联征［11］，19.0%患者不具备其中任何症状［12］。这是临床极易漏诊或误诊的原因。

精神意识障碍是最常见症状。可见于34%～82%WE患者。轻者可为淡漠、易怒、嗜睡、注意力不集中、精神呆滞、定向力障碍等，有时酷似急性精神病发作［12］。此时若未及时治疗，则可进展为昏迷甚至死亡［13］。这与脑干网状结构受损有关。

眼球运动障碍是WE的一个重要特征，但只发生于15%～29%WE患者。主要表现为眼球震颤和眼肌麻痹。眼球震颤常最早出现，可为水平或垂直性眼震。眼肌麻痹可程度不同，多对称，严重时眼球完全固定，偶尔出现上睑下垂、瞳孔不等大［12-13］。眼球运动障碍是由于中脑导水管周围、脑桥被盖部受损所致。

共济失调发生于23%～25%WE患者，以躯干和下肢共济失调最多见，主要表现为站立和行走困难，步基增宽［12-13］，这与小脑神经元脱失有关。

WE还可出现一些不典型症状，如食欲减退、低血压、低体温、心搏过速、癫痫及听力逐渐丧失。如果不及时治疗，病情进行性加重，可出现过高热，肌张力增高，舞蹈样运动障碍，严重的记忆损害、幻觉、妄想、虚构［2，3，10，13］。

6　辅助检查

6.1实验室检查理论上可行的实验室检查包括检测红细胞硫胺素转酮醇酶活性或血清硫胺素、硫胺素焦磷酸浓度，有助于诊断WE［12］。高效液相色谱法可直接检测血液中维生素B1及其衍生物的含量。成人维生素B1正常值为60～220 nM，最低检测范围为3～35 nM。但就目前而言，上述检查受技术难度及特异性的限制，国内大多数机构还未开展上述检查［12］。此外，少数患者晚期可出现脑脊液蛋白水平升高。晚期WE患者脑电图可出现非特异性慢波增多［14］。由于以上实验室检查缺乏特异性，故对临床诊断意义不大。

6.2影像学检查头颅CT可见低密度灶，部分严重WE患者可见脑室扩大，尤其是第三脑室，但检出率仅为13%［13，15］。因此CT对WE的诊断价值不大。

头颅磁共振成像（MRI）是目前诊断WE最有价值的检查方法。其敏感度为53%，特异度为93%。其可提高WE的早期诊断，也有助于判断预后［3］。但MRI无异常不能排除WE。

在WE急性期，MRI最具特征性表现是乳头体、丘脑、中脑导水管周围及顶盖部出现对称性异常信号，即T1加权像（T1WI）低信号，T2WI、液体衰减反转恢复（FLAIR）和磁共振弥散加权成像（DWI）高信号。T1WI增强后乳头体强化是特征性表现［13，16-17］，部分患者可在小脑皮质及蚓部、红核、齿状核头、胼胝体、穹隆和大脑皮层出现对称性异常信号［18］。皮质对称性异常信号犹如“缎带征”。儿童WE患者可出现对称性基底节和壳核的异常信号［9］。在一些非酒精性WE患者中，可见外展、面部、前庭及舌下神经核异常信号，并与其他典型表现共存。颅神经核受累是否可作为WE患者的特征性改变，目前尚无统一意见［19］。经维生素B1治疗48 h，T2WI异常信号即可消失；治疗1周则FLAIR异常信号可消失［16，20］。磁共振波谱可见WE患者脑部受累区域乳酸峰值和N-乙酰天门冬氨酸（NAA）/肌酐（Cr）比值降低。在维生素B1治疗后，NAA/Cr比值正常化［4］。治疗过程中动态监测NAA/Cr比值有无回升，可以提示神经组织损害是否可逆，对预后判断有一定意义。

6.3其他检查有周围神经损害者，其肌电图可见神经传导速度减慢；视神经受累者可见其视觉诱发电位异常。眼底镜检查可见WE患者视网膜出血、毛细血管扩张及视乳头周围神经纤维层增厚。

7　诊断及鉴别诊断

由于血清硫胺素的检测不能常规开展，因此，在20世纪对WE的诊断主要是临床诊断。经典的WE临床诊断标准包括临床三联征，即意识障碍、眼肌麻痹和共济失调。但同时具备临床三联征者不足20%，导致成人WE生前诊断率仅为20%～25%，儿童生前诊断率仅为42%，而非酒精中毒性WE生前诊断率仅为16%。鉴于此，1997年凯恩将WE诊断标准予以修改，即任何患者满足以下2个标准：（1）营养不良；（2）意识障碍；（3）眼球运动障碍；（4）共济失调，即可能是WE［4，21］。即刻给予大剂量维生素B1肌内注射或静脉注射治疗后症状戏剧性好转则能确诊为WE［10，12］。近二十多年，随神经影像技术的发展，WE特征性MRI异常表现（乳头体、丘脑、中脑导水管周围及顶盖部出现对称性T2WI、FLAIR和DWI高信号）被认识。目前WE的主要诊断依据：（1）有引起维生素B1缺乏的病因或诱因；（2）有“三联征”中的至少1项；（3）脑MRI显示中脑导水管周围、丘脑、乳头体、第三、四脑室基底部出现对称性T2WI、FLAIR和DWI高信号，或血丙酮酸盐含量增高和（或）转酮醇酶活性降低，维生素B1浓度低于正常，血尿硫胺含量减少；（4）维生素B1治疗后临床症状明显改善；（5）排除其他原因引起的中枢神经系统损害。

WE需与急性酒精中毒，急性精神障碍、脑桥中央髓鞘溶解症、小脑萎缩、硬膜下血肿、脑震荡、其他颅内占位、多发性神经病、肌病、横纹肌溶解症、大脑动脉梗死、病毒性脑炎、甲硝唑脑病等鉴别［4，22］。当MRI检查发现皮质出现“缎带征”样异常信号时需与癫痫、可逆性后部脑白质综合征、低血糖症和克雅氏病鉴别。

8　治疗

WE是一个临床急性综合征，一旦考虑WE即应给予维生素B1治疗。立即予以大剂量维生素B1诊断性治疗优于实验室及影像学诊断［23］，但补充的剂量、频次、疗程尚无统一标准，也缺乏随机对照试验以确定最佳治疗方案［21］。目前指南推荐方案为维生素B1200mg静脉注射，每天2次［23］。酗酒者，可予以维生素B1500mg静脉注射，每天3次，2 d后予以500mg静脉注射或肌内注射，每天1次，连用5 d［23］。欧洲指南推荐急性期至少给予维生素B1200mg静脉注射或3倍剂量肌内注射2～3 d［21］。静脉给予维生素B1后，应继续予以维生素B1每天100mg口服［23］。由于酒精性WE患者常伴镁缺乏，可影响体内硫胺素的利用，故应同时补充硫酸镁［24］。治疗时间应维持到WE症状好转并无再发风险。予维生素B1补充的同时避免使用葡萄糖及激素类以免加重病情。同时根据病情及发病原因加用多种维生素、营养神经药物及其他对症处理。其他治疗方案，如非甾体类抗炎药（对神经系统变性有一定作用）、米诺环素（通过抗氧化和抗凋亡作用延迟神经细胞损伤）、己B内酰胺类抗生素（可阻止星形胶质细胞谷氨酸转运体GLT-1b的丢失及上调GLT-1，增加星形胶质细胞对谷氨酸盐的摄取，减轻兴奋性毒性损伤）、NP031112（一种合成化合物，可防止炎症介导的细胞死亡）、氟吡汀（小分子抗凋亡作用）、干细胞移植、纳米微粒（如氧化铈或二氧化铈，具有逆转氧化应激，延长抗氧化性能）等可能对保护神经细胞有作用，但均尚在研究中［5］。

9　预后

WE是可治疗和预防的疾病［2］。其预后取决于维生素B1补充的时间及剂量，越早足量补充，恢复越好。WE对维生素B1治疗的反应迅速，精神意识障碍、眼球震颤在几天内好转，但眼肌麻痹可能持续两周，而共济失调改善相对缓慢，认知功能的改善最慢，甚至持续一生［12］。若延误治疗则可导致神经系统不可逆损伤，发展为科萨科夫综合征，严重者导致昏迷，甚至死亡。若患者出现心力衰竭、休克、昏迷等常提示预后不良。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.08.018

A

1009-5519（2016）08-1173-04

国家自然科学基金面上项目（81071119）；卫计委国家临床重点专科建设资金资助项目（卫办医政函【2012】649号）。

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（2015-12-19）