半乳凝素-3与膀胱癌的关系研究进展

刘亮华，李庆超，符小宝 综述，段建敏审校（兰州大学第二医院泌尿外科，甘肃兰州730000）

半乳凝素-3与膀胱癌的关系研究进展

刘亮华，李庆超，符小宝 综述，段建敏△审校
（兰州大学第二医院泌尿外科，甘肃兰州730000）

半乳糖乳凝素3；膀胱肿瘤；综述

膀胱癌是泌尿系统最常见的肿瘤之一，是男性第4种最常见疾病，也是一种高复发率肿瘤，而一旦肿瘤浸润到肌层，预后就会较差［1］。最新研究表明，每年约有150 000人因膀胱癌死亡［2］，到目前为止，膀胱癌患者血清和尿液中的诊断标志物还没有足够的敏感度和特异性。因此，寻找一种能够准确预测膀胱癌发展和预后的标志物具有重要意义，也可对患者进行针对性的治疗。半乳凝素是以碳水化合物结合蛋白为特征的家族，其能与β-半乳糖苷及某些保守的氨基酸序列高亲和力结合［3］。根据结构不同，半乳凝素分为3种类型：典型类、嵌合体类和串联反复类［4］。目前这3种类型的半乳凝素已被区分的亚型有：（1）经典类9种，分别为半乳凝素-1、-2、-5、-7、-10、-11、-13、-14、-15；（2）嵌合体类1种，为半乳凝素-3；（3）串联反复类5种，为半乳凝素-4、-6、-8、-9、-12［5］。半乳凝素对肿瘤生成、增殖、血管生成和转移有促进作用［6］。半乳凝素-3是其中唯一的嵌合体类型，也是研究最为广泛的半乳凝素。现就近几年，半乳凝素-3在膀胱癌实验中的研究进展作一综述，探讨其作为预测和诊断膀胱癌标志物的可能性。

1　半乳凝素-3

1.1半乳凝素-3的结构半乳凝素-3是一种嵌合体类型半乳凝素，包含3个已被认知的结构区域：一个高度保守的12-氨基酸N-端区域（ND），一个富含脯氨酸和甘氨酸的N端区域和一个C端碳水化合物识别区域（CRD）［7］。其中12-氨基酸ND可能在分泌和凋亡中起作用，因为删除该区域可阻止半乳凝素-3的分泌［8］，而该区域上第6位的丝氨酸突变可影响半乳凝素-3的抗肿瘤信号活性［9］。富含脯氨酸和甘氨酸的ND起着使半乳凝素-3聚集和协同碳水化合物结合的作用。C端碳水化合物结合区域由约130个氨基酸组成，形成一个用以容纳碳水化合物结合位点的球形结构，主要负责凝集的活性。C-半乳凝素在体液中一般以单体存在，但是在某些特定的环境下如高溶度情况下，其也能形成多聚体形式。

1.2半乳凝素-3的功能半乳凝素-3的作用很复杂，如在细胞内，半乳凝素-3单体主要通过非碳水化合物依赖的机制保护细胞对抗凋亡，而在细胞外，凝集素调节细胞与细胞和细胞、细胞和基质之间的相互作用，并通过CRD结合含氨基乳糖苷的细胞表面糖复合物来促使细胞凋亡。

1.2.1在正常机体中的功能半乳凝素-3通过结合交联在细胞表面的多聚糖受体来调节信号转导。如半乳凝素-3提升通过交联整合素上的N聚糖复合物和激活α3β1整合素-Rac1信号通路来诱导伪足形成，促进角膜上皮细胞迁移［10］。半乳凝素-3通过CRD与整合素avb3上的N-聚糖结合来调节血管内皮生长因子和碱性成纤维生长因子介导的血管形成［11］。同时，半乳凝素-3也调节嗜酸性趋化因子和转化生长因子β受体的功能。半乳凝素-3还可通过与角膜上皮细胞的顶端膜的黏蛋白O-聚糖的相互作用形成一个细胞表面格架，这个格架对眼睛表面的屏障功能有重要作用［12］。除了角膜，半乳凝素-3已经在结膜、小粱网、视网膜及晶状体中被检测到，其在这些细胞中起不同的作用。

1.2.2半乳凝素-3与免疫反应研究发现，半乳凝素-3在炎症细胞如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞和肥大细胞中均有表达，表明其在炎性反应中也起着重要作用，而且半乳凝素-3的功能结构特性也提示其在调节免疫反应和炎性反应中的重要性［13］。半乳凝素-3是一个主导促炎性反应的指示剂［14］，特别在对各种刺激产生反应而释放大量的半乳凝素-3细胞。当分泌或外化时，半乳凝素-3能够通过细胞自分泌或旁分泌的方式影响炎症细胞［15］；其诱发或促进在中性粒细胞或单核细胞中的呼吸暴发和诱发肥大细胞释放介质［8，16］。半乳凝素-3也提升人类中性粒细胞对层粘连蛋白和内皮细胞的黏附性，扮演着对中性粒细胞和巨噬细胞的化学引诱物的作用［17］。

1.2.3半乳凝素-3与肿瘤半乳凝素-3在许多肿瘤细胞类型中表达增高，如在胶质细胞瘤、肺癌、甲状腺癌中高表达，并与肿瘤的发生、进展和转移相关［18］。此外，半乳凝素-3还可能与肿瘤发展及恶性表型的肿瘤相关［19］。细胞内的半乳凝素-3为肿瘤生长、转移和生存提供支持［20］。这可能与肿瘤分泌的高溶度半乳凝素-3促使反应性T细胞的凋亡及形成肿瘤耐受有关。有研究发现，半乳凝素-3在人类黑色素瘤组织学活检中的表达与T细胞凋亡相关［21］，并且对小鼠用半乳凝素-3抑制剂治疗后可减少体内癌细胞进程［22］。半乳凝素-3能够在原位肿瘤环境中积累，创造高溶度以满足上述结果的要求。在原位肿瘤中超高的半乳凝素-3溶度可最终驱动肿瘤反应性T细胞的凋亡，使其丧失抗肿瘤反应的功能。

半乳凝素-3在肿瘤中的角色与肿瘤类型有关。在结肠癌、脑癌和急性骨髓白血病中，提升半乳凝素-3的表达是总体生存较差的一个迹象。半乳凝素-3在肿瘤组织和血清中的高表达可能对肿瘤患者来说是一个有用的靶点［23］，但因为结果不一致，不能达成关于肿瘤中半乳凝素-3一般性结论。这些结果的不一致可能与肿瘤的不同试验方法及不同类型肿瘤的高度特异性有关。尽管半乳凝素-3在所有肿瘤中表现共同的特性，如干扰黏附和凋亡抵抗。但是凝集素在肿瘤发病机制、增殖和转移中扮演了多种角色，所以不能一概而论。如在前列腺癌细胞核中表达的半乳凝素-3主要与抗肿瘤效果相关，而在细胞质中表达的半乳凝素-3主要与肿瘤进展相关［24］。

2　半乳凝素-3和膀胱癌

Francois等［25］发现，半乳凝素-3参与尿路膀胱移行细胞癌的发展和进程很少被报道。Cindolo等［26］通过对38个不同组织学分级和分期的人类膀胱移行细胞癌样本及5个正常尿路组织样本的RNA印迹分析，检测不同分级、分期的膀胱移行细胞癌中半乳凝素-3的mRNA表达量，以及与正常组织对比的表达情况，结果发现，与正常的尿路上皮比较，在膀胱移行细胞癌尿路上皮样本中半乳凝素-3的表达增高，mRNA表达水平和进一步的肿瘤特征如分期和分级之间的关系并不明显；而与低级别膀胱癌组织比较，半乳凝素-3在高分级的肿瘤组织中（G2和G3）有着更高的表达。Gendy等［27］将70例患者分成正常膀胱对照组、膀胱炎组、膀胱移行细胞癌组和膀胱鳞状细胞癌组，通过检测患者血液中和组织中的半乳凝素-3表达水平，结果发现，与膀胱炎组和正常膀胱组患者比较，膀胱癌组患者的血清和组织中的半乳凝素-3表达均增高。在膀胱癌患者中，半乳凝素-3的表达水平随着级别的增高，表达量逐渐增加，并且在肌肉浸润膀胱癌和非肌肉浸润性膀胱癌之间的表达水平差异有统计学意义（P＜0.05）。之后，该团队选用不同患者再次做了类似研究，结果表明，血清中半乳凝素-3的水平在高分级膀胱移行细胞癌中比低级别的要显著增高，再次确认了该结果，因此推定半乳凝素-3能够成为膀胱癌的一个血清诊断标志物［28］。Kramer等［29］检测了半乳凝素-3在非肌肉浸润侵袭（pTa，pT1）移行细胞癌发展中的作用，发现半乳凝素-3与肿瘤分期无关，但其增高对诊断复发性疾病的发展有价值。Sakaki等［30］报道，相对于健康对照组，膀胱癌患者血清中半乳凝素-3的水平提升，但另一方面，血清中半乳凝素-3水平和临床病理学参数之间没有显著的相关性，包括分期和分级；对比正常对照组织，半乳凝素-3在肿瘤组织中的表达也是增高的，故建议血清半乳凝素-3可作为膀胱癌诊断的一个标志物。

在多种肿瘤中，临床病理因素和半乳凝素-3的相关性存在争议，这可能与肿瘤类型、肿瘤发展的亚群、技术或抗体的应用及半乳凝素-3促进或抑制凋亡活性有关［31］。半乳凝素是一个潜在的创新的对抗不同肿瘤的治疗靶点，取决于其参与肿瘤的进展。而抗-半乳凝素化合物具有减少肿瘤细胞转移及提升细胞毒性药物效果的作用。因此，抗半乳凝素化合物如siRNA、肽类、抗体和化学抑制剂可作为治疗干预膀胱癌的新型策略［32］。

总之，半乳凝素-3在肿瘤中的研究已经相当广泛，其在肿瘤中的作用机制也日渐明确，技术也基本成熟，已经具备临床应用的条件，在膀胱癌多发且肿瘤预后与早期诊断有很大关系时，找到一种可以高敏感性检测膀胱癌的标志物，对膀胱癌的治疗和防治具有重要意义，而半乳凝素-3作为一种应用于临床诊断膀胱癌的非侵入性检查的标志物，具有早期诊断价值，为膀胱癌的治疗与诊断提供了新的思路和方法。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.08.024

A

1009-5519（2016）08-1190-03

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（2015-12-21）