创伤后应激性高血糖干预现状及进展

周涛综述，唐召力审校

（柳州市中心医院急诊科，广西545007）

创伤后应激性高血糖干预现状及进展

周涛综述，唐召力审校

（柳州市中心医院急诊科，广西545007）

创伤和损伤；应激；高血糖症；综述

应激性高血糖在创伤患者中非常普遍，有研究表明94%的创伤患者发生应激性高血糖症［1］，而显著的应激性高血糖与创伤患者的预后明显相关［2］，是导致患者残废或早期死亡的重要原因之一。在创伤救治临床工作中对血糖的积极干预可以有效减少感染，降低炎症递质水平，改善患者预后，降低死亡率已形成一定的共识。本研究就创伤后应激性高血糖进行血糖干预的现状及进展作一综述。

1　应激性高血糖的产生机制

目前，对于应激性高血糖的共识为：无糖尿病病史患者在应激状态下出现高血糖被称为应激性高血糖。国内常用的诊断标准为：空腹血糖大于7.0 mmoL/L，或随机血糖大于或等于11.1 mmol/L，排除药物性高血糖、甲状腺功能亢进症、急性胰腺炎引起的一过性高血糖、内分泌肿瘤、放疗等因素引起的高血糖。其实质是应激情况下神经内分泌激素、炎症递质释放、胰岛素抵抗而造成的代谢紊乱状态［3］。

1.1神经内分泌因素来自于创伤部位的传入神经信号激活免疫-神经-内分泌轴、下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴、交感-肾上腺髓质轴等通路，引起儿茶酚胺、糖皮质激素、促生长激素、胰高血糖素等水平升高血糖激素分泌增多；同时这些激素抑制葡萄糖转运体葡萄糖转运体（GLUT）功能（如抑制骨骼肌细胞GLUT 4的移位而抑制胰岛素介导的葡萄糖摄取及处理），减少外周组织对葡萄糖的摄取，从而导致血糖升高［4-5］。

1.2细胞因子在严重应激状态下，来自单核细胞和不同组织的多种细胞因子对应激性高血糖的产生具有重要作用［6］。通过各种细胞因子、炎症介质的级联反应，引起代谢反应紊乱，参与到其中的细胞因子除了国内外各类研究所明确的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、IL-6等，还有近年来的脂联素、瘦素等热点研究。其中Karaoglan等［7］的研究发现瘦素水平与促炎性细胞因子水平相关。Gupta等［8］的研究则阐明瘦素可影响神经元细胞GLUT4膜转位，下调GLUT4mRNA和蛋白表达，抑制葡萄糖的摄取，减少周围组织对葡萄糖的敏感性；而脂联素似乎通过刺激肌细胞中乙酚辅酶A羟化酶合成酶的磷酸化，在丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的介导下，增加胰岛素受体酪氨酸激酶和P38 AMPK的活性（与TNF-α的作用相反），加速胰岛素受体底物-1（IRS-1）酪氨酸磷酸化，从而改善葡萄糖的摄取与利用，可能是有利因子［9］。

1.3胰岛素抵抗（IR）IR是2001年Vanden berghe针对强化胰岛素治疗降低重症监护病房（ICU）死亡率的相关研究是开启应激性高血糖控制临床思路以来研究最为广泛的因素，并被国内外学者公认为应激性高血糖难治的主要原因［10］。其产生的机制非常复杂，具体机制至今仍存争议，但大体上从分子层面分为受体前、受体水平和受体后水平。受体前机制主要为此前描述的神经内分泌因素。受体水平有别于糖尿病患者，创伤后主要在于受体信号通路异常，一些实验室研究发现创伤后，胰岛素-受体复合体自身磷酸化出现异常，表现为p-IRS-1（Ser307）明显增高95%，而p-IRS-1（Tyr612）衰减38%，导致MAPK通路和PI3K通道受阻，佐证了IRS-1磷酸化及其下游信号转导障碍与创伤后IR密切相关［11］。受体后机制也与信号通路相关，导致糖转运障碍，比如在炎症、应激反应、细胞分化凋亡过程中起中转站作用的p38MAPK信号通路的激活启动ErbB受体信号，导致IRS蛋白的丝氨酸磷酸化，损害胰岛素的细胞应答［12］。而此前有叙述的GLUT在创伤后的异常导致葡萄糖转运至细胞内受阻，这也是近年来各种研究所验证的创伤后IR的主要发生部位是在外周骨骼肌组织的分子基础。对于IR并非一边倒的认为有害，国内李波等［13］的一项研究提出，应激性高血糖属于一种可控“良性应激”保护机制，IR使血糖维持一个较高水平，能给损伤部位的炎症组织和组织修复提供能量底物外，还有利于抗感染和创伤的愈合，且能在一定程度上保证机体防御和生命活动功能的正常进行。

2　创伤后应激性高血糖进行血糖干预的时机与血糖目标值

出现应激性高血糖后，何时开始血糖干预，尚没有一个统一的标准。Malhotra于2006年的一项动物实验提示应激状态胰岛素水平的波动始于早期0.5 h［14］。国内何朝晖等［15］观察到脑损伤后血糖升高在30 s即出现，提示临床工作中进行血糖干预的时间或许能够较目前的研究资料早，而应激性高血糖相关的各种临床研究；其初次血糖测试时间、监测间隔时间及进行干预时间不全一致，大多为入院后0、1、2、3、4 d，每1～2小时1次，能查询到的血糖监测时间及进行干预较早的资料的一项研究，其资料于院前伤后20 min即可开始［16］，而监测间隔较为激进的是每小时1～4次［17］。无论如何，绝大多数研究表明，严重创伤患者出现应激性高血糖即进行早期血糖干预是有益的。

血糖控制目标水平同样争论不断，leuven方案在4.4～6.1 mmol/L［18］；国内徐芬娟等［19］提出在6.2～8.9 mmol/L；美国临床内分泌协会和美国糖尿病协会联合提出的适当控制住院患者高血糖水平指南中建议血糖控制在7.8～10.0 mmol/L，虽然不是应激性高血糖控制建议，但国内很多相关研究设计、控制标准都以此为依据，具备一定参考价值。

3　胰岛素强化（IIT）治疗与低血糖

国内外对应激性高血糖的IIT研究非常多，无论是随机，双盲，对照，单、多中心动物、临床研究均存在争议，主流思想还是认为IIT能有效降低ICU中危重患者死亡率，并减少感染、脏器功能不全等并发症出现；对严重创伤患者发生应激性高血糖后即给予胰岛素强化治疗以减少多脏器功能障碍发生率及凝血系统功能障碍［20］。但对IIT的血糖严格控制的质疑并没有中断，不是质疑血糖干预，而在于血糖的控制水平，Graffargnino等［21］的研究结论提示IIT并不优于血糖相对控制。

虽然IIT的作用很明显，但在国内临床真正推广不太如意，主要是血糖监控，防控低血糖发生等需要投入较多人力、物力等医疗资源；在没有确切的、指南性质的血糖控制标准，加上各家研究的条件、控制因素、观察指标不一，结论存在差异，导致临床中进行IIT，且预防低血糖的工作操作性较差。

4创伤后应激性高血糖进行血糖干预的思考

随着对应激性高血糖研究的深入，能够明确的是外伤患者可以从使用胰岛素为主的血糖控制中获益，对于干预时机及血糖控制目标值存在争议。在创伤救治时间窗愈发提前的今天，就国内条件而言，常常难以在黄金1 h内对患者进行有效救治，而关于对应激性高血糖进行干预的临床研究多为入院后进行，缺乏院前干预救治资料，血糖干预可能进一步提前，对急救工作中很重要，能评估患者转归及预后的“改良早期预警评分（MEWS）［22］”或创伤评分（TS）等其他评分系统会产生什么样的影响，患者预后是否能改善，期待更多研究让患者更好地从血糖干预中获益。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.19.024

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（2016-04-25）