氯吡格雷抵抗的影响因素及其在冠心病中的研究进展*

唐芸综述，马厚勋审校

（重庆医科大学附属第一医院老年病科，重庆400016）

·综述·

氯吡格雷抵抗的影响因素及其在冠心病中的研究进展*

唐芸综述，马厚勋△审校

（重庆医科大学附属第一医院老年病科，重庆400016）

氯吡格雷抵抗；基因多态性；质子泵抑制剂；冠心病；综述

氯吡格雷是第二代噻吩吡啶类药物，在血小板表面选择性并不可逆地阻断腺苷二磷酸（ADP）受体，从而抑制血小板聚集［1］。其通过肝细胞色素P450（CYP450）转化成活性代谢产物，该转化经过2个步骤，涉及许多种酶，如：CYP1A2、CYP2C19、CYP2B6、CYP2C9、CYP3A4、CYP35和PON1，其中CYP2C19被认为参与了上述2个步骤［2］。有研究表明，氯吡格雷的临床疗效被基因多态性限制［3］，尽管使用负荷剂量300 mg，随后维持剂量75 mg的标准治疗方案，仍然有约30%的患者在负荷剂量24h后测试显示高血小板活性，从而提出了氯吡格雷抵抗（CR），且普遍认为CR与再发缺血事件风险增加相关［4-6］。导致CR的机制可能是多因素的，包括外在和内在因素：（1）外在因素有患者不遵医嘱，服用不恰当剂量或减少剂量和药物之间的相互作用；（2）内在因素包括血小板高反应性、药物经肠道吸收变异性，以及基因多态性。本文从CR的基因和非基因因素，尤其是CYP2C19基因多态性和氯吡格雷与P-糖蛋白（PPIs）之间的相互作用及其对冠心病预后的影响作一综述。

1　CYP2C19基因多态性分型及其种族差异

有研究表明，CYP2C19基因的高度多态性造成氯吡格雷效应的多样性［7-10］。携带正常野生型等位基因CYP2C19*1/*1可以编码正常酶活性而使氯吡格雷前体药物转化成活性形式。CYP2C19的一个常见的单核苷酸多态（SNP）在681位上的腺嘌呤（A）取代了鸟嘌呤（G）导致蛋白无酶活性，此型被定义为CYP2C19*2等位基因（功能缺失基因）。相反，在806位上的胸腺嘧啶（T）取代胞嘧啶（C）将会增加酶活性，即CYP2C19*17（功能增强等位基因）。其他不常见的变体包括CYP2C19 *3、CYP2C19*4、CYP2C19*5、CYP2C19*6、CYP2C19*7和CYP2C19*8，这些均与降低酶活性有关。根据酶的活性可将其分为不同的代谢表型，携带2个正常等位基因（*1/*1）的是强代谢型；携带1个功能缺失等位基因（*1/*2）的是中代谢型；携带2个功能缺失等位基因（*2/ *2）的是弱代谢型；携带1个或2个功能增强等位基因（*1/*17，*17/*17）的是超代谢型。越来越多的研究结果显示，该基因多态性除了具有个体差异还有种族差异，最常见的是CYP2C19*2和CYP2C19*17等位基因［9，11］。如Man等［12］报道中国人群中CYP2C19*2的携带频率为32.3%，较高加索（15.0%）及非洲人群（19.2%）显著增高。Tang等［13］指出，中国人群中携带CYP2C19*2突变者的频率约为57.3%；而对于功能增强基因，Sim等研究指出中国人群中携带CYP2C19*17基因的频率约为4%，较瑞典人和黑种人的18%低。

2　CYP2C19及其他基因型对CR的影响

CYP2C19基因型仅解释了CR的一部分。一项对429例接受标准氯吡格雷治疗的阿米什人的全基因研究证实，CYP2C19基因型参与ADP激活血小板聚集过程的变异［8］。有趣的是，与CR关联最强的被发现是rs12777823多态性，这与CYP2C19*2等位基因相关的结果不同。而CYP2C19*2等位基因（该研究群体中30.8%杂合子和2.1%纯合子）仅解释了12%的CR，另外10%的变异因素有年龄、体质量指数、三酰甘油水平等。因此，接近78.0%的变异原因仍然不明确，表明CYP2C19的其他遗传变异体可能是很重要的［8］。

据推测，ABCB1基因变异导致P-gp过度表达，从而减少肠道对氯吡格雷的吸收，这可能导致CR并影响临床预后。然而，有关这种遗传变异的数据研究是局部的。一些研究表明，ABCB1基因C3435T多态性对氯吡格雷的生物利用度有显著影响。对于有冠状动脉疾病（CAD）行经皮冠状动脉造影术（PCI）（n1/460）术前服用了氯吡格雷600 mg负荷剂量的患者，变异C3435T（TT）的纯合子较杂合子（CT）和野生型（CC）其氯吡格雷的峰值浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）明显降低（CmaxP1/40.001；AUC P1/40.0006），氯吡格雷活性代谢产物的Cmax和AUC遵循类似的模式。另一项研究也表明，对于行PCI术的ACS患者，后续接受氯吡格雷治疗，其TT纯合子具有更高的高血小板反应性及低氯吡格雷效应［14］，这些数据与TRITON-TIMI 38研究的药理学分析一致，其表明接受氯吡格雷治疗的TT纯合子携带者其药物活性代谢产物和血小板聚集率更低［15］。但目前就ABCB1基因C3435CT对其临床预后的影响尚无定论，如TRITONTIMI 38药物遗传学分析研究表明［15］，TT携带者较CT或野生型CC携带者在死亡复合终点、心肌梗死（MI）、卒中方面的风险更高［比值比（OR）1.72，95%CI 1.22～2.44；P1/40.002］；Simon等［16］报道，在接受氯吡格雷治疗的急性MI患者中，携带C3435T变异体（CT或TT）较野生型（CC）等位基因者在死亡复合终点、急性心肌梗死（AMI）、卒中方面有更高的风险；而Wauentin等［17］的研究却发现，不论是纯合子或是杂合子，其不良预后并没有受到C3435T变异体的影响。上述研究表明，无论是ABCB1变异体还是CYP2C19基因型都可能是心血管风险的独立预测因子。

另一个导致CR的基因可能是PON1，其是氯吡格雷生物活化的限速酶，该基因的Q192R多态性已被证实能影响氯吡格雷活性代谢物形成速率［18］。Bouman等［18］研究发现，PCI术后接受氯吡格雷治疗的CAD患者，携带Q192R（QQ）纯合子与杂合子（QR）和野生型（RR）相比，其血浆PON1活性、活性代谢产物血药浓度、血小板抑制率均降低；Q192R（QQ）纯合子较杂合子（QR）和野生型（RR）支架内血栓形成风险升高（OR 3.6；95%CI 1.6～7.9；P1/40.003）。Chen等［19］研究发现，行PCI术（n= 336）后接受氯吡格雷治疗的中国患者，携带PON1192Q等位基因者其血小板聚集率的基线水平和术后1个月时较未携带者显著增高（P=0.010和0.024）。然而，Tresukosol等［20］研究并未发现（n=70）PON1基因多态性（PON1 Q192R）与CR之间有明显相关性（标化后OR= 1.13，95%CI 0.70～1.82；P=0.622）；中国曹桂花等［21］、黄勤等［22］对PCI术后患者的研究也得到相似结果，即PON1基因多态性（PON1Q192R）与CR的发生无关。

3　CYP2C19基因多态性与不良心血管事件（MACE）

在TRITON-TIMI38试验中，患者均接受氯吡格雷治疗，结果显示，携带至少1个CYP2C19功能缺失等位基因者增加了53%的心血管死亡、AMI或卒中风险［危险比（HR］1.53；95%CI 1.07～2.19；P1/40.01），且其支架内血栓形成风险增加了3倍（HR 3.09；95%CI 1.19～8.00；P1/40.02）。Mega等［23］报道一项对接受氯吡格雷治疗涉及9项研究、9 685例患者（其中91.3%接受PCI，54.5%发生ACS）的荟萃分析结果显示，与不携带CYP2C19*2等位基因的相比，携带1个*2等位基因者的复合终点事件显著增高（HR 1.55；95%CI 1.11～2.17；P1/40.01），而携带2个*2等位基因者更高（HR 1.76；95%CI 1.24～2.50；P1/40.002），且其支架内血栓风险分别增加了2.67和3.97倍。基因型信息和功能测试（GIFT）的亚研究GRAVI TAS数据分析结果显示，与未携带*2等位基因相比，携带1个或2个*2等位基因者标化后的HR（95%CI）在心血管死亡和支架内血栓形成分别是1.07（0.91～1.25）和1.67（1.09～2.56）。中国Xie等［24］对PCI术后1 068例患者的随访研究发现，CYP2C19*2、*3等位基因与MACE相关，多因素回归分析显示，CYP2C19功能缺失基因可能是支架内血栓和整体死亡率的独立危险因素（P＜0.05）。

另外，有关氯吡格雷效应增加与出血事件的关系研究数据相对较少。Sibbing等［25］研究发现，CYP2C19*17等位基因有增强氯吡格雷效应的作用，并使出血风险增高4倍，但对其缺血事件的发生并无保护作用。

4　氯吡格雷效应和CYP2C19基因型与PPIs之间的相互作用

目前氯吡格雷与PPIs相互作用对冠心病患者预后的影响越来越受关注。体外生物研究表明，PPIs尤其是奥美拉唑通过对肝CYP2C19底物的竞争可减弱氯吡格雷的抗血小板效果，尽管有理论和药代动力学数据支持PPIs和氯吡格雷之间的相互作用，但其临床意义目前仍不明确。一项注册数据（n1/42066）回顾性分析显示，对于MI和支架植入患者同时使用氯吡格雷和PPI较单独使用氯吡格雷其再住院风险增高［26］。在FAST-MI注册研究中，Simon等［27］研究（n1/43670）报道，氯吡格雷与PPI联用的不良预后与携带CYP2C19*2/*2基因型有关，携带该基因者随访至1年时，其联用PPI组的不良事件发生率较高（15.8%vs 6.7%）。后续的研究中，Depta等［28］收集2 062例接受氯吡格雷治疗的AMI患者，根据基因表型分为CYP2C19*2、CYP2C19*17及CYP2C19*1纯合子三组，随访1年后该研究并未发现三组患者PPI的使用与其死亡率有相关性。该项数据还显示，在AMI接受氯吡格雷治疗的白种人中，联合使用PPI者与未使用者相比，心源性再住院率较高（HR 2.05，95%CI 1.26～3.33；P1/40.003），且携带CYP2C19*2等位基因者随访1年时的心源性再住院率升高。故根据上述研究可认为，氯吡格雷与PPIs间存在相互作用，但其对冠心病患者临床预后的影响还需要更多的试验进一步证实。

5　小结

基因型对氯吡格雷效应的影响可能对临床医生更有意义。基于这个原因，通过基因检测筛查氯吡格雷敏感基因型，减少氯吡格雷抵抗，可能成为一个合理的治疗策略。通过一次基因检测可以使对氯吡格雷敏感的患者能有效利用该药，而不需换用新型的抗血小板药物，从而获得显著的药物经济学效益。但目前的临床问题是，单独利用CYP酶基因型是否足够证实CR存在和使用替代治疗。据估计，氯吡格雷反应存在个体差异性，有83%是由于遗传效应，但目前对基因突变体的研究仅能解释其中的一小部分效应。单独使用CYP2C19基因型并不能完全解释CR存在及临床预后的差异，其他基因如ABCB1和PON1突变体似乎也是重要的靶点。而有关基因型指导氯吡格雷治疗对其临床预后的影响研究，还没有足够的前瞻性对照试验研究证据支持，当有足够临床数据支持基因指导氯吡格雷治疗减少缺血和出血事件发生率时，才有可能对所有高危患者行基因检测，用以指导临床防治工作。

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2016-05-09）