乳腺癌超声诊断现状及研究进展

徐乐综述，何琳审校

（重庆医科大学附属大学城医院超声科，重庆401331）

乳腺癌超声诊断现状及研究进展

徐乐综述，何琳审校

（重庆医科大学附属大学城医院超声科，重庆401331）

乳腺肿瘤；超声检查；分子生物学；综述

乳腺癌作为女性健康的一大杀手，其发病率在全球范围内不断上升，特别是在一些发展中国家，随着人们经济水平的提高及社会工业化进程的不断加快，乳腺癌的发病率及危害程度仅次于宫颈癌［1］。如何战胜这一疾病早已成为医学界的期待与共识，因而对该病的早期诊治则显得尤为重要。乳腺超声因其操作简便、定位准确、可重复性好、无检查盲区等诸多优点，已成为我国目前临床乳腺癌检查的首选影像学方法之一，而且随着超声医生诊断能力的不断提高及超声技术的发展创新，乳腺超声在早期发现及诊断乳腺癌方面的灵敏度和准确性不断提升。目前，乳腺癌的影像学研究已向其他更深领域迈进，如乳腺癌超声表现在一定程度上可反映其病理学分型或癌肿的分子生物学表达情况。大量科学研究表明，乳腺癌的超声特征与其分子生物学之间存在一定相关性。目前乳腺癌的分子生物学研究指标主要有雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体-2（CerbB-2）等，这些生物学标记物决定了乳腺癌的行为特征，行为特征又在一定程度上决定了乳腺癌的形态学改变，从而奠定了疾病的超声成像基础，决定了乳腺癌的超声影像学特征。本文就乳腺癌超声诊断技术的现状及乳腺癌超声声像图特征与分子生物学指标之间的相关性研究进展作一综述。

1　二维超声成像技术

二维超声成像是超声诊断学的基础，可清晰获得人体组织器官的断层图像，观察脏器的形态特点、解剖层次、动态变化及毗邻关系。在乳腺癌的诊断中，二维超声可获取癌肿的形态大小、边界特点、内部及后方回声特点等信息，是定性诊断病变良、恶性的基本条件。在乳腺病变中，超声发现微小钙化常提示病变为恶性的概率较大。近年来出现的萤火虫成像技术，使得病灶内微钙化的显示明显增强，并提高了超声对其检出率，使超声诊断乳腺疾病良恶性的准确率大大提高，尤其对于50岁以上中老年乳腺疾病患者恶性乳腺疾病的检出大有益处［2］。萤火虫成像技术对乳腺恶性病变的早期诊断作用不容小觑，这一技术值得在超声仪器上安装使用。

高频二维灰阶超声对具有典型征象的乳腺恶性肿瘤较易诊断，对不典型乳腺癌的诊断仍存在一定的漏诊及误诊，因此，必须结合多种超声成像技术对病变进行综合分析与判断。

2　多普勒超声技术

多普勒超声包括彩色多普勒血流显像（CDFI）、能量多普勒（CDE）及频谱多普勒。随着超声技术的不断发展创新，多普勒联合二维常规超声诊断乳腺恶性病变的准确性、敏感度等不断提高［3］。

2.1CDFI由于癌肿滋养血管的生成早于其形态学改变，故CDFI可通过查看病灶内部及癌肿周围的血流信号，评估癌肿诱发的新生滋养血管数目，进而对肿块的生物学性质做出早期判断。乳腺恶性肿块的血流多以中央型及穿入型为主或二者混合，而良性肿瘤多数缺乏血供或仅有微弱的血流信号。Shaheen等［4］的研究进一步证明了这一结论。但因CDFI有诸多限制因素，如受血流与声束夹角的大小、血流速度的快慢及检测部位的深浅等多方面因素的影响，易导致一些细小血管和低速血流信息的遗失；同时，生物学行为相异的肿瘤血流信号特点在一定程度上存在重叠性，易造成假性结果，故需要联合其他声像图特点进行总体分析判断。

2.2CDECDE又称功率多普勒。其信号的色彩和亮度代表多普勒能量的大小，与红细胞的数量呈正相关，不受血流与声束夹角大小的影响，优化了信噪比和血流显示的敏感度，大大提高了超声定性诊断病变性质的能力。但其缺点是无法区分血管的性质及其流速和方向。在CDE上，乳腺癌血流供应情况以穿入型居多，中央型血管也较常见，在肿块内部呈扭曲状或“蛇行”走形，这一技术大大提高了微小血管的显示率，其诊断精确性及特异度均较好［5］。

2.3频谱多普勒频谱多普勒克服了CDE不能显示血流方向、速度和性质及易产生运动伪差等缺点，可定量得到病灶内一些血流动力学参数，主要包括阻力指数（RI）和收缩期峰值速度（PSV）。通常认为，RI＞0.70、PSV＞20 cm/s时，肿瘤的恶性可能性极大，但在乳腺主要供血动脉-胸外侧动脉中则认为，RI明显降低（RI＜0.6），提示肿瘤具有恶性侵袭性的可能性较大［6-7］。

乳腺恶性肿瘤的新生滋养血管管径大小不一，蜿蜒迂曲，常聚集于肿块周围或经由肿块内部穿过，且血管之间常形成动静脉瘘或盲端静脉，结合以上3种技术并以二维超声为基础，可为乳腺肿块的生物学行为评估提供参考和依据。

3　超声造影

超声造影技术又称对比超声成像，是指通过外周静脉、心导管或通过口服、灌肠或阴道注入等途径，使造影剂进入血管等人体腔道并产生强烈回声对比效果的技术。这一技术克服了多普勒超声对微小血流信号显示不敏感的缺点，并且随着造影剂的不断发展创新，允许超声在低机械指数下实时对乳腺病变进行检查，更详实地反映病灶内血流供应与灌注情况，为病变的定性提供更详实可靠的证据；同时，对比超声成像又能提高超声对恶性肿瘤术后复发及乳腺区域淋巴结转移的判断［8］，还能够对肿瘤进行靶向无创治疗，这一治疗有赖于微泡连接或包裹治疗基因和药物靶向导入体内病灶处［9］。目前超声造影主要通过定性及定量分析方法判断乳腺病变的性质。

3.1定性分析定性分析主要包括病灶的增强程度、病变区有无灌注缺损、病变范围的强化方式及其增强是否均匀、病灶周边有无穿入型或放射状血管等。病灶增强程度较高且强化不均匀，同时强化呈向心性，病灶边界与周围正常组织分界不清，多提示为恶性病变，如病变周围出现放射状及穿入型血管，则高度提示为恶性；良性病变则表现为病灶强化程度轻且较均匀，病灶边界较清晰，强化方式呈中心向外周强化［10-11］。定性分析可以很好地区分乳腺良恶性病变，但良恶性之间也存在一定的重叠。Huber等［12］研究发现，乳腺纤维腺瘤伴瘤内上皮细胞增生活跃时，其强化程度可能会与恶性肿瘤性病变存在重叠，这就限制了以强化程度为基础区分病变性质的诊断效用。同样，一些少血供的恶性病变如低级别的导管原位癌则可能被误诊为良性病变。

3.2定量分析定量分析是采用仪器自配的软件系统，以时间-强度曲线作为分析对象得到一系列参数指标，一般包括达峰时间、峰值强度、曲线上升斜率、曲线下降斜率及曲线下面积等，通过这些指标来定量分析病变的良恶性，也有根据感兴趣区内不同点的时间参数的大小得到时间参数彩色图来区分乳腺良恶性病变［13］。乳腺恶性病变的声学造影时间-强度曲线多呈现为“快上慢下”类型，快速上升的斜率较大，曲线达到峰值的强度较高，达到峰值的时间早于其他病变；而良性病变的声学造影曲线则与其相反，多表现为缓慢上升、快速下降。虽然有研究表明定量分析参数可有效区分乳腺良恶性病变［14］，但其诊断效能仍低于定性分析［11］，且目前还需制订一个规范统一的定量分析标准用以诊断乳腺病变的生物学特性。

近年来，随着3D超声及声学造影剂的不断发展，声学造影在临床疾病诊断中的应用不断广泛化，这一技术在未来医学诊疗过程中将发挥不可替代的作用。同时，为了进一步提高声学造影技术对疾病的诊疗效用，可进一步研究乳腺病变的超声造影强化特点与组织病理及生物学之间的关系或不同种类乳腺癌之间的强化方式的异同，也可制订一个造影剂使用标准，使超声造影诊断病变的敏感度达到最优。

4　超声弹性成像

超声弹性成像以一种全新视角——组织硬度诊断乳腺病变的良恶性，这一技术的出现使超声诊断乳腺病变的特异度大大提高，且有助于乳腺恶性病变的早期诊断。其成像方法主要包括应变弹性成像、横波弹性成像及声脉冲辐射力弹性成像（ARFI）。

4.1应变弹性成像应变弹性成像通过对探头进行连续垂直加压-放松，实时计算组织硬度，进而在B型模式图像上叠加伪彩来显示组织的硬度信息。最初弹性成像的临床应用是通过5分法评估乳腺病变的良、恶性，之后经过对评分法的不断改进，提出了改良8分评估法，使弹性成像诊断乳腺疾病性质的准确性进一步提高。虽然弹性成像还没有在常规临床中普遍应用，但其在乳腺癌的检查诊断中已具有明显优势。也有学者提出了弹性应变率比值法［15］，并在临床实践中证明了这一方法对浅表器官尤其是乳腺疾病的定性诊断具有极大的临床价值。

4.2横波弹性成像横波弹性成像是通过测量组织中垂直于推动脉冲轴线的横波的波速进而对组织的软硬度进行定量分析。横波传播的波速越快，表示组织越硬。陈晓燕等［16］利用横波弹性成像得到的乳腺良性病变的最大弹性模量值和平均值均显著低于乳腺恶性病变；且有学者证明，应用弹性模量平均值为40.08kPa时，其诊断病变生物学特性的敏感度为57.01%，特异度为92.20%；但是当应用弹性模量最大值为60.12kPa时，其诊断乳腺病变生物学性质的敏感度为90.50%，特异度为88.30%［17］。周建桥［18］认为，在判断病变的生物学特性中弹性模量最大值的意义更大。但本文作者认为，应综合考虑弹性模量的上述2个量值，以减少对病变的漏诊及误诊。

4.3ARFI近来新出现的ARFI技术属于振动弹性成像的一种，这一技术较少依赖操作者，避免了主观影响造成的误差。ARFI技术包括声触诊组织定性成像和声触诊组织定量成像技术，前者可直观反映组织弹性强度，后者通过剪切波速度间接反映组织弹性大小。自ARFI技术出现以来，人们对其在疾病诊疗过程中的应用价值进行了证实。国外有学者研究表明，良性病变的剪切波速明显低于恶性病变，并指出这一技术有较高的诊断准确性，可减少不必要的组织穿刺活检［19-20］。同时，国内张露等［21］也对该技术进行了研究，提示ARFI比常规超声在诊断乳腺良、恶性肿块方面的敏感度及阳性预测值等均高。

在实际临床操作中，应将ARFI与二维及彩色多普勒超声相结合，优势互补，综合判断分析，无法定论时需进一步行核心穿刺病理组织活检，以进一步提高超声对乳腺病变的诊断精确性。

5　三维超声

三维超声成像是将一组按规律采集的二维图像进行模数转换后存储，并对图像间隔进行后处理形成立体数据库，从而得到三维图像的一种计算机技术。该技术可以立体显示病变的大小、形态特征及其与邻近正常组织的空间关系，同时可对各个断面进行重建，有效补充了二维超声的不足，为肿瘤的诊断、穿刺引导、确定手术方案和选择手术路径及术后放化疗效果评估等提供了形态学的直观依据［22］。随着超声断层显像技术的不断发展，三维超声成像能提供多个任意切面的平行断面信息，对于冠状面或其他切面乳腺癌三维空间特征的观察具有独特的优势［23］。三维超声图像上乳腺癌的典型表现是：肿块边缘的成角和毛刺征、肿块周围的“太阳征”及肿块周围回声界面的不完整性。“太阳征”这一说法在某种程度上类似于“汇聚征”，而周世崇等［24］认为二者存在明显不同，并证明“太阳征”诊断乳腺癌的特异性和阳性预测值均较高。而本文作者认为，“汇聚征”对于乳腺癌的定性诊断也具有重要价值，且有研究证实了这一结论［23］，尤其对早期乳腺癌的诊断具有重要临床意义。

三维超声除显示肿物冠状面成像信息外，还结合三维多普勒超声能更清晰地显示病变内部及其周围的血管情况，为乳腺肿块的鉴别诊断提供更多的有效参考。三维多普勒超声包括三维彩色多普勒成像和三维血管能量成像，二者可立体显示肿块血管的分布及走行，且后者可达到“血管造影”的效果，大大提高了超声诊断乳腺肿块良恶性的准确性。

随着新技术的不断融入，三维超声成像技术可提供更多关于乳腺肿瘤的信息，如不规则体积测量技术，可精确测算肿瘤的实际体积，为术前肿瘤形态和大小的评估、术后患者的随访及新辅助化疗的疗效评价提供重要的参考数据。谢波等［25］于2012年提出准静态三维超声弹性成像技术，这一新技术大大提高了常规超声的诊断特异度［26］，并克服了二维弹性成像的局限性，可多方位、多视角形象观察病变，为病变的诊断提供了更多的信息，但其在临床中的应用有待进一步扩大。

6　分子生物学指标与超声

肿瘤细胞的生成与生长受体内一系列基因的调控，目前在预测乳腺肿瘤生物学行为的几个代表基因中，学术界较为认可的是ER、PR及CerbB-2。这些基因的表达与乳腺癌的发生、发展及预后密切相关。ER、PR表达阳性的乳腺癌患者，癌细胞分化较好，内分泌激素治疗效果好，预后较ER、PR表达阴性者好。Kim等［27］和王阳等［28］的研究数据表明，ER、PR的表达与内分泌治疗效果存在密切关系，当二者同时呈阳性表达时，有效率大约为60%；二者均表达阴性时，其治疗有效率仅有约5%。另一项研究发现，在浸润性乳腺癌患者ER、PR及CerbB-2三基因的表达中，ER基因的阴性表达是导致患者5年生存率降低的最关键因素［29］。因此，ER基因在乳腺肿瘤的发生、发展和患者的治疗及预后评估方面起重要作用。CerbB-2是控制乳腺癌发生、发展重要的原癌基因，位于乳腺上皮细胞的细胞膜中，CerbB-2基因的过度表达与肿瘤的恶性程度、发生远处转移和肿瘤复发及患者预后呈正相关，甚至可以作为评估乳腺癌发生、发展的独立预测因子［30-31］。不同生物学行为的肿瘤其病理形态学改变不同，这就为超声根据肿瘤的声像图特征预测其恶性程度及判断患者预后等奠定了基础。

国内外的一些研究提示，ER、PR和CerbB-2的表达与乳腺肿瘤的形态大小、内部回声及后方声影、血流信息和淋巴结转移等存在一定的相关性，但是不同的研究之间尚存在一定的异质性，而且在一些条件有限的基层医院，因医疗水平及就诊患者经济水平的限制，超声在乳腺癌患者的诊疗过程中更是发挥着举足轻重的作用。因此，研究乳腺癌超声声像图特征与其生物学标记物之间的关系显得尤为重要。通过进行这一研究，可进一步提高超声诊断乳腺癌的准确性及临床有创检查（如核心穿刺）的诊断阳性率，为评估患者预后及肿瘤侵袭性大小提供重要的参考信息，尤其在一些无法进行免疫标志物监测及病理检查的基层医院，该研究的开展具有重要意义。

综上所述，超声在乳腺疾病的诊断与治疗过程中发挥着举足轻重的作用，应将各种超声诊断技术相结合，进一步提高超声诊断乳腺疾病的诊断正确率。同时，研究乳腺癌超声声像图特征及其与生物学标志物之间的关系，可为评估患者预后及临床治疗工作的开展提供重要的参考信息。

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