慢性阻塞性肺疾病患者继发肺部真菌感染的诊治现状

向金云 综述，陈虹审校（重庆市大渡口区人民医院呼吸内科400084）

慢性阻塞性肺疾病患者继发肺部真菌感染的诊治现状

向金云 综述，陈虹△审校
（重庆市大渡口区人民医院呼吸内科400084）

肺疾病，慢性阻塞性；真菌；感染；抗菌药；综述

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一组由气道慢性炎症引起的不完全可逆性气流受限性疾病，其病变主要累及肺部，呈进行性发展。由于COPD患者反复住院、广泛应用广谱抗菌药物和激素类药物、接受多种有创操作，下呼吸道真菌感染的概率在医院内明显增加［1］，临床上最常见的是念珠菌感染。由于COPD继发真菌感染的症状多样，无特异性，易误诊、漏诊，导致延误治疗，造成病死率升高［2］。本文就COPD患者继发肺部真菌感染的诊治现状作一综述。

1　危险因素

在自然界中广泛存在真菌，在人体的皮肤和黏膜上均可寄居，引起COPD继发真菌感染的致病菌分为致病性真菌和条件致病性真菌，致病性真菌属原发性病原菌，常导致原发性真菌感染，可侵袭免疫功能正常宿主，免疫功能缺陷的COPD患者易导致全身播散。当人体自身免疫力低下或菌群失调时，条件致病性真菌就成为致病菌，导致皮肤、黏膜、内脏、肌肉或骨骼等感染，临床上主要分为深部真菌病和浅表真菌病［3］。COPD患者因频发急性加重长期反复使用抗生素，特别是第三代头孢及碳青霉烯类广谱抗菌药物，2种以上抗生素联合使用及使用时间较长均成为COPD继发真菌感染的重要高危因素［4］。正常菌群失调时，可促使真菌繁殖。使用糖皮质激素虽能有效缓解患者的炎性反应，但使用剂量过大、时间较长，会降低机体对病原微生物的抵抗力，导致代谢紊乱，为真菌感染提供机会［5］。气管插管及切开、机械通气、创伤性操作等医源性因素也增加了继发真菌感染率［6］。因此，使用广谱抗菌药物尤其2种以上抗菌药物较长使用、糖皮质激素长时间全身应用及低白蛋白血症是老年COPD患者继发肺部真菌感染的独立危险因素［7］。

2　病原学特点

COPD是常见的慢性呼吸系统疾病，反复急性加重、住院次数多，肺功能进行性损害，对病原体感染的易感性更高。病原菌分布特点：主要为革兰阴性杆菌，其次为革兰阳性菌，然后是真菌，真菌感染中以念珠菌占主要比例，其次是曲霉菌［8］。

3　COPD继发肺部真菌感染的诊断

3.1COPD的一般诊断标准包括：年龄40岁，长期吸烟史，间断的慢性咳嗽，痰量增多，持续性的呼吸困难等［9］。症状和体征：COPD急性加重期存在感染，控制感染需使用抗生素，甚至需使用二联或三联抗生素，如果较长时间使用，将造成体内菌群失调，引起真菌大量繁殖，造成二重感染。COPD继发肺部真菌感染的继发肺部真菌感染的临床表现复杂、多样，缺乏特异性，易被COPD本身症状所掩盖。常见表现为严重性喘息和气短，痰液呈黏稠拉丝状、发热、鹅口疮、胸痛、咯血。体征上不具有特异性，可表现为双肺呼吸音加粗，或有哮鸣音、湿啰音等［10］。

3.2实验室诊断

3.2.1镜检加培养镜检加培养是传统的检测方法，多种标本均可培养出真菌，如痰液、血液、粪便、尿液。既要对菌株进行鉴定，还要做相应的药敏试验。涂片镜检既可发现真菌菌丝，也可发现孢子，主要用于快速检测。但需排除真菌污染和定植，至少需要2次以上的真菌培养阳性结果。

3.2.2血清学检查临床上常用于酵母样真菌检测，常用的有以下几种：（1）酶联免疫吸附试验；（2）凝集试验；（3）放射免疫测定；（4）补体结合试验，也可检测真菌的抗原或抗体。近年来出现新的血清学检测方法，如真菌1，3-8-D葡聚糖检测（G试验）、曲霉半乳甘露聚糖检测（GM试验），由于其无创、敏感、特异等优势已广泛应用于临床。谭心娟等［11］研究认为，G试验和GM试验联合检测可降低假阳性和假阴性发生率，提高试验结果的特异性或敏感性。

3.2.3病理组织活检即在组织切片中发现真菌孢子和菌丝，作为真菌感染确诊依据。

3.2.4分子生物学技术有以下几种方法：（1）分子探针，（2）限制性酶切片段长度多态性分析，（3）聚合酶链反应（PCR）等，主要应用于深部真菌的诊断和分型研究。研究表明，PCR技术较传统方法具有更高的特异性和敏感性［12］。

3.2.5影像学检查病变可表现为单个病灶或多个病灶，结节型或肿块型，周围可见晕轮征。也有的表现为肺内磨玻璃影或不规则片状高密度影，也可表现为融合成蜂窝状，与大叶性肺炎极其相似，主要病理基础是真菌导致肺组织炎性渗出及破坏肺内小血管导致出血［13］。

4　COPD继发肺部真菌感染的治疗

主要是早期认识及预防该病，尤其是对存在高危因素COPD患者需及早预防及早发现，对通过普通抗感染、平喘等治疗效果差，且出现新呼吸道症状，如喘息、鹅口疮、咳黏稠拉丝状痰，应考虑COPD继发真菌感染的可能，并积极完善相关辅助检查早期诊断，及时经验性治疗［14］。

4.1控制及治疗基础疾病（1）首先需评估患者的营养状态，对于营养差的患者进行合理营养支持；（2）需评估患者的免疫功能，可使用提高免疫力药物，如胸腺五肽、丙种球蛋白等［15］。而COPD的治疗药物主要有以下几种。

4.1.1支气管舒张药目前认为该药是控制COPD症状的主要药物，主要包括β受体激动药、抗胆碱能药物及茶碱类药物，短期应用可缓解症状，但并不能改善预后。

4.1.2抗炎药COPD的异常炎性反应是COPD疾病进展的重要驱动因素。曲荣广［16］的研究显示，长期吸入糖皮质激素能够延缓患者肺功能进行性下降、减少急性加重次数。吸入糖皮质激素可导致口腔霉菌感染，故使用后必须严格漱口。Burge等［17］研究也证实氟替卡松显著减少了COPD急性发作次数。

4.1.3稳定期长期家庭氧疗可改善生活质量、改善肺功能。燕书琴［18］研究显示通过康复治疗可改善肺功能、改善生活质量。其包括营养支持、肌肉训练、呼吸生理治疗、教育与精神治疗等多方面措施。如进行缩唇呼吸、步行、踏车等呼吸肌锻炼与全身性运动。

4.1.4AECOPD期抗菌药物应用指征咳痰量增多，痰液变黄、脓性，喘息、呼吸困难加重，需机械通气治疗（包括无创或有创机械通气）［19］。根据菌种选用合适且有效的窄谱抗生素，控制抗生素使用时间，控制住院时间，以避免继发真菌感染。

4.2合并呼吸衰竭的临床抢救AECOPD合并呼吸衰竭时，通过普通鼻导管吸氧或面罩吸氧及药物治疗无法改善症状时，需要实施机械通气治疗。对无创正压通气治疗无禁忌证患者首先选用无创正压通气，能够有效缓解患者的呼吸肌疲劳现象，增加患者的肺通气量、改善氧和，促进二氧化碳排出、纠正Ⅱ型呼吸衰竭，治疗效果显著，可缩短住院时间［20］。但对于基础疾病重，且合并意识障碍、咳嗽无力、咳痰能力差、痰液黏稠、分泌物较多引流不畅的重症患者主张气管插管，甚至气管切开，以便于气道管理，引流分泌物，有利于控制感染，因气管插管或气管切开为有创操作，并发症较多，可增加真菌感染风险，临床上应严格掌握气管插管及气管切开指征。

4.3确诊患者的治疗对于确立COPD继发肺部真菌患者应及早使用抗真菌药。根据临床表现、痰培养或血培养及影像学资料等综合判断真菌类型，合理选用抗真菌药物。主要有如下几种抗真菌药。

4.3.1氟康唑根据病原学特点，目前念珠菌占主要比例，多数念珠菌有抗菌活性，肝、肾毒性较低，耐受性好，但氟康唑对克柔假丝酵母菌及曲霉菌无效。

4.3.2伊曲康唑伊曲康唑是一种合成的三唑类抗真菌药，抗真菌谱广，主要用于对氟康唑耐药的念珠菌。因其具有嗜角质性及嗜脂性，适用于治疗各类真菌感染［21］。

4.3.3伏立康唑伏立康唑是近年来较新的一类三唑类抗真菌药物，其抗真菌谱广、抗真菌作用强，主要对曲霉属、酵母菌、新生隐球菌等致病真菌均有较强的抗菌作用。徐浩等［22］研究显示，COPD继发真菌感染使用伏立康唑效果好，其主要不良反应为肝功能异常，老年患者应用过程中肾脏具有较高的安全性。出现视觉障碍、皮疹、腹部不适、头痛等不良反应均为一过性。

4.3.4棘白菌素类主要是抑制真菌细胞壁葡聚糖合成酶，导致真菌细胞壁合成障碍。该类药对念珠菌有杀菌作用，对曲霉菌有抑制作用。如卡泊芬净，不良反应小、抗菌谱广，但因价格昂贵限制了临床使用。

4.3.5二性霉素B适用于敏感真菌所致的深部真菌感染，如败血症、脑膜炎（隐球菌及其他真菌），心内膜炎、肺部感染、尿路感染、眼部感染，腹腔感染（包括与透析相关者）等病情较重者。针对应用于新型隐球菌时，宜联合唑类抗真菌药物，会提高疗效。常见不良反应有：（1）寒战、高热；（2）恶心、呕吐；（3）肝肾功能损害；（4）顽固性低血钾等。二性霉素B也是治疗COPD继发真菌感染病情较重者的首选药，其疗效肯定，但可损伤肝、肾、心等器官，临床使用受限［23］。

4.3.6二性霉素B脂质体（LAmB）是用脂质体将二性霉素B（AMB）包裹而成的药物，LAmB具有AMB相似的抗真菌疗效，且可减少不良反应。LAmB是目前临床上抗真菌谱广、疗效稳定且具有不易诱导真菌耐药的一代新抗真菌药物，可用于念珠菌病，曲霉、隐球菌病，毛霉病，马尔尼菲青霉病等多种真菌病的治疗，尤其适于重症患者，不适合使用AMB的患者。临床上作为经验性抗真菌治疗，以及高危人群真菌感染的预防性用药，未见明显不良反应。LAmB价格昂贵，限制了临床的使用和推广［24］。

4.3.7卡式肺孢子菌主要发生于免疫力低下COPD患者，对所有抗真菌药不敏感，首先甲氧苄啶-磺胺甲噁唑，与相关文献报道相似［25］。

5　小结

COPD继发真菌感染呈逐年增多趋势，在临床死亡率中占较大比例。临床医生对存在高危因素患者应该高度警惕，尽量早预防、早发现、早治疗，一旦诊断明确，立即选用合理抗真菌药物；并尽可能去除诱发因素，如合理使用抗生素、激素及免疫抑制剂，维持COPD患者胃肠道内的菌群平衡，严格掌握侵入性操作指征，纠正低蛋白血症、纠正贫血，针对免疫力低下者，适当选用提高免疫功能的药物。

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（2016-01-12）