肝门部胆管癌的诊疗现状

卿舟 综述，涂兵审校（重庆医科大学附属第二医院肝胆外科，重庆400010）

肝门部胆管癌的诊疗现状

卿舟 综述，涂兵△审校
（重庆医科大学附属第二医院肝胆外科，重庆400010）

胆管疾病；肿瘤；胆管；综述

Klatskin瘤即肝门部胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA），属于原发性肝脏肿瘤中第二种常见的肿瘤疾病，也是最常见的胆道系统恶性肿瘤，已超过所有胆管癌的50%［1］。其具体指出现在胆囊管口以上，并位于左、右二级肝管水平以下，左、右肝管的汇聚部位和肝总管通常受侵犯的肿瘤疾病。因HCCA位置特殊，其早期临床症状常无明显特异性表现，发病时常多处于中、晚期阶段，导致患者根治性切除手术治疗机会小和预后不良（主要因其常为浸润性生长，并侵犯周围组织、血管或发生淋巴转移），长期生存率较低，是目前尚待解决的难题。因此，HCCA的早期诊断和发现及予以正确治疗，是提高其根治性手术机会、改善患者预后并改善患者长期生存率的重要手段。

1　发病危险因素及临床表现

HCCA现今的发病率逐步升高，关于其发病危险因素的研究也逐渐增多。HCCA多为散发，与地域分布有关。据相关研究表明，已知的主要危险因素主要包括原发性硬化性胆管炎、肝内胆管结石、先天肝内胆管扩张症（Caroli病）、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、肝胆系统寄生虫病、肝硬化、糖尿病、肥胖、饮酒、吸烟等［2］，但我国主要危险因素与西方国家存在一定差异，我国致病高危因素主要包括胆囊结石、胆总管结石、肝内胆管结石、胆道蛔虫病、肝血吸虫病；西方国家致病高危因素主要包括原发性硬化性胆管炎，其次为丙型病毒性肝炎、先天肝内胆管扩张症、肝胆系统寄生虫病等［3］。

HCCA早期在临床上无特异表现，患者多表现为食欲减退、厌油、腹部饱胀不适、体质量下降等，也可出现胆管反复感染的相关体征，难以明确诊断。随着疾病进展，患者症状可表现为进行性加重的黄疸、尿色及大便颜色的变化、体质量减轻、明显皮肤瘙痒及腹痛、恶心、呕吐等消化道症状；患者因此在就诊时常处于病程中、晚期，且其好发人群主要为中老年人，预后通常不良。因此，有症状出现的患者，根据其典型特征表现及相关检查并不难确诊，即：（1）黄疸；（2）肝内胆管扩张；（3）肝外胆管口径正常；（4）胆囊虚空；（5）肝门部占位病变［4］。

2　临床分型与分期

2.1Bismuth-Corlette分型［1］此方法将肿瘤病变分为4型，主要体现肿瘤的局部生长情况。Ⅰ型：侵犯肝总管，位于左、右肝管汇聚部以下；Ⅱ型：侵犯左、右肝管汇聚部和肝总管；Ⅲa型：侵犯左、右肝管汇聚部、肝总管和右肝管；Ⅲb型：侵犯左、右肝管汇聚部、肝总管和左肝管；Ⅳ型：侵犯两侧肝管。但Bismuth-Corlette分型无血管、淋巴结受累信息等，应用相对局限，多用于初步评估肿瘤累及部位及可切除性，与其预后无明显相关性［2］。

2.2TNM分期［5］TNM分期是基于病理学检查并且与组织学分类相关的分型、分期方法，是目前国际上通用的肿瘤分期系统，由国际抗癌协会逐步提出。TNM分期系统对每种肿瘤的分期不尽相同，但其分期越高代表肿瘤进展程度越高。肝门部胆管癌被TNM分期方法分为0～Ⅳ期。0期：无淋巴结或远处转移的原位癌；Ⅰ期：侵犯黏膜层或肌层，无淋巴结或远处转移；Ⅱ期：侵犯肌层及周围结缔组织，无淋巴结或远处转移；Ⅲ期：侵犯肌层和周围结缔组织，有淋巴结转移；Ⅳa期：侵犯临近组织，有或无淋巴结转移；Ⅳb期：有远处转移，无论肿瘤大小或有无淋巴结转移。此分期系统主要用于肿瘤分期，与患者预后相关。但有研究表明，TNM分期与将要行手术治疗的HCCA患者的总体生存率无关［2］。

2.3MSKCC分期［1］MSKCC分期的T分期系统，根据3因素将HCCA分期：肝萎缩程度、肿瘤侵犯胆管范围、门静脉侵犯。T1期：侵犯胆管汇聚部和单侧扩散至二级胆管；T2期：同侧门静脉受累，有或无同侧肝叶萎缩及T1期上述表现；T3期：肿瘤侵及胆管汇合部和双侧扩散至二级胆管，或侵犯双侧门静脉分支，或侵犯门静脉主干，或侵犯单侧二级胆管和对侧门静脉受累，或侵犯单侧二级胆管伴对侧肝萎缩。此分期系统主要优势在于能够运用于任何术前分期及判断其可切除性，但缺点在于未体现出肝动脉受累程度、淋巴结转移及远处转移等要素［2］。

2.4EHPBA分期［6］这是2011年被提出的以多因素综合评估为依据的分期方法，主要包括肿瘤大小、胆管系统受侵范围、肝萎缩程度、肝动脉和门静脉受侵程度、术后剩余肝体积和淋巴结有无转移等。此分期系统比较复杂，提高了HCCA术前评估的精确性，对判断肿瘤切除可能性有一定应用价值。但由于一些影响预后因素尚未完全建立，也尚未广泛应用，因此，需要更多的研究进行确认［2］。

2.5MCS分期MCS分期系统是根据413例HCCA病例分析总结而提出的。此分期系统反映了患者及肿瘤的特点，期间进行了不同参数分析，建立了4期肿瘤分期，包括占位性病变、肿瘤包埋血管、肿瘤转移、肿瘤标志物糖类抗原19-9（CA19-9）和东部肿瘤协作组状态等。这个评分系统仅基于一个美国的单中心经验和数据研究，其作者认为该评分方式能很好地预测患者的生存期［2］。

3　HCCA的诊断

根据典型的临床表现、实验室及影像学检查，HCCA常常能明确诊断。目前常用于临床诊断肝门部胆管癌的主要血清肿瘤标志物为CA19-9和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。研究表明，胆管癌患者血清CA19-9阳性率（90.6%）最高，而准确度、特异度较低；其联合血清CA12-5和CEA检查能使胆管癌为诊断敏感度提升至96.9%［7］。此外，肿瘤标志物水平的高低与肿瘤分期、手术初期机会相关。有研究表明，HCCA的标志物水平，如CA19-9＜400mg/L及CEA＜8mg/L的患者接受根治性手术的机会较CA19-9≥400mg/L及CEA≥8mg/L的患者大［8］。上述研究表明，血清CA19-9水平及其他相关肿瘤标志物检测在该病的诊断中有重要参考价值［9］。新近有研究提出，IL-8也是HCCA很有价值的预后因素之一，该研究发现，在行根治性手术治疗的62例HCCA患者中，术前IL-8表达水平较高的患者总体生存期更短［10］。除此之外，传统的丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、血清总胆红素、直接胆红素等生化学检查仍具有参考价值。

HCCA的诊断随着影像学技术的进步也得到更好的技术支持。影像学检查可以向临床医生提供HCCA的诊断及分期依据，还能帮助制订手术方式、判断患者预后。现常用的影像学检查主要包括超声、CT、MRI、磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）和经皮穿刺胆管造影（percutaneous transhepatic cholangiograophy，PTC）。

超声检查是HCCA的重要筛查方法。有相关研究表明，超声对HCCA的诊断准确率达82%，对门静脉受累的检测敏感度达75%～83%，特异度达93%～100%［11］。因超声检查常受胃肠道气体干扰、肥胖等客观因素和检查者经验等主观因素影响，因此，其参考应用价值受限，不能够对患者手术切除机会进行准确评估，常更多运用于疾病筛查及协助引导胆管造影、经皮穿刺胆道引流（percutaneous transhepatic cholangiograophy drainage，PTCD）等。超声检查的特征表现包括：（1）肝内胆管扩张并在肝门处呈截断性改变、肿瘤与扩张的胆管形成蝴蝶征；（2）肝门部不均匀回声包块；（3）胆囊萎缩、胆总管不扩张；（4）周围组织受浸润使胆管壁显像不清等。经超声检查考虑诊断为HCCA的患者，应进一步行CT或MRI明确诊断。

CT检查是HCCA的临床评价依据之一，具有临床有效、可靠率高等特点。CT检查可以良好地显示胆管癌病变位置和病变近端胆管的扩张程度，能显示门静脉栓塞、淋巴结转移受累及腹膜浸润情况，行血管三维重建还可以评估血管受累、血管变异情况，是患者术前分期及肿瘤手术可切除性的重要评估、判断依据。有研究表明，CT检查相较于磁共振和PET/CT检查有最高的汇集灵敏度，是最常用的评估手术切除的成像评估方式，具有较好的灵敏度和特异度［12］。

磁共振检查能更全面地反映患者肝内外情况，相较于CT检查有明显优势（其对血管信号敏感，且组织分辨率较高），因而为术前手术方案的制订提供了重要帮助［13］。MRI影像学典型表现为：（1）不规则软组织肿块；（2）左右肝管交汇处肝管管壁呈局限性不规则增厚；（3）肝内胆管扩张；（4）胆管狭窄或连续性中断、肝萎缩等。

MRCP检查的典型表现：（1）胆管影呈不规则狭窄或截断；（2）梗阻上方胆管因扩张多呈“蟹足样”或“软藤样”；（3）梗阻下方胆管则常呈“鼠尾征”或正常表现。但因MRCP原理是利用水成像进行胆管三维重建，能使梗阻病变部位及范围清楚显示，三维重建后能显示梗阻部位近端及远端胆管情况，仅能提示梗阻情况，仅凭其单独检查难以定性诊断肝门部胆管癌，需联合其他相关检查明确诊断。有相关研究表明，MRI联合MRCP是现今HCCA的影像学最优检查方法，对判断肿瘤分期和制订治疗方案具有重要价值［14］。

PTC和经内镜逆行胰胆管造影是胆管造影术中临床较常用的方式，2种检查方法均能显示病变部位及梗阻程度等，但缺点是均为侵袭性检查，检查所致出血、胆管感染等一系列并发症的发生、对其他胆管情况反映较少等也相对明显，目前临床上较常使用相对安全、全面、准确的MRCP检查。

4　HCCA的相关治疗

HCCA的治疗是以手术切除治疗为主，联合多学科、多元化的综合治疗。根据相关研究结果可知，行扩大根治性手术对提高HCCA患者生存期是必要的，其R0切除的总体平均生存期均为37个月；R1和R2切除的总体平均生存期为19个月，姑息性手术的总体平均生存期为7个月［15］。辅助治疗对提高患者疗效和长期生存率也非常重要，其包括化疗、放疗、生物治疗、光动力疗法等。然而，不能接受手术切除肿瘤的患者，应结合其自身实际情况及病情特点选择相应的姑息性治疗方法。

4.1术前减黄治疗HCCA患者常出现肝脏功能不同程度受损，严重时可导致胆汁性肝硬化，患者全身一般情况较差，难以耐受手术治疗，究其根本原因常为胆管恶性梗阻导致胆汁肝内淤积所致。对存在手术切除肿瘤机会的患者如何有效迅速的减黄治疗，以达到手术切除的目的是非常重要的。其中术前胆管引流（preoperative biliary drainage，PBD）是临床常用方法，但目前依然存在争议。PBD能降低血清胆红素水平，以减轻高胆红素血症及肝功能损害所致的其他功能障碍，从而提高手术安全性，并减少术后并发症的发生；同时，术前胆道引流可能效果不明显，长时间引流导致胆管逆行感染并耽误手术时机［4］。有相关研究表明，对于计划行肝大部切除术的HCCA患者，无论术前是否行胆管引流，术后发病率及病死率无明显差异［16］。根据2015年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，对能够耐受手术的患者，术前可以考虑应用腹腔镜确定分期和胆管引流［17］。

4.2术前门静脉栓塞（portalvein embolization，PVE）由于HCCA诊断、发现较晚，临床上根据患者病情制订的手术方案常联合肝叶切除，因此，患者术后剩余肝脏功能储备显得尤为重要。在术前先行门静脉栓塞术，进而阻断预切除区域的血供，使相应肝叶萎缩，能促使预保留区域的肝脏代偿性增生，能提高术后肝储备，降低肝衰竭发生率。虽然门静脉栓塞已经得到广泛应用，但行门静脉栓塞术后通常导致患者术前准备时间延长，6～12周为简短术前准备时间。有初步研究表明，上述情况下同时行PTCD和PVE能够缩短术前准备时间，且术后无明显相关并发症，且剩余肝脏体积在术后1～3个月可增加132%［18］。

4.3手术治疗目前根治性手术仍是提高患者长期生存率的关键。影响患者预后的主要因素包括：（1）手术切缘；（2）手术方式；（3）肿瘤分化程度；（4）有无淋巴结转移［19］。对331例HCCA患者研究表明，肿瘤病变大于或等于3 cm的患者均在12个月内死亡，提示肿瘤大小能影响患者预后［20］。2015年NCCN指南建议HCCA手术治疗应注意：（1）手术探查前，应排除禁忌证，包括有肝转移、腹膜转移、超过肝门部远端淋巴管转移等，远端探查方案只应在确认可切除的情况下进行；（2）病变受累侧的肝脏需行大部分切除，若病变包绕胆管交汇处通常需行尾状叶切除，切除后需重建门静脉、肝动脉和胆管系统；（3）应注意行肝门部淋巴结的清扫；（4）若术中可操作范围较大，建议行近端和远端胆管冰冻病理切片检查；（5）对于术后残余肝脏体积较小的患者，建议在术前行胆管引流或一侧门静脉栓塞；（6）术后残余肝脏应有完整的动、静脉供应及胆管引流；（7）对未播散的局部晚期HCCA患者，唯一可能治愈的方式是肝移植，5年存活率为25%～42%［17］。

Bismuth-Corlette分型仍是目前手术的主要依据，其主要内容包括：（1）Ⅰ型患者可行胆囊切除+肝管及胆总管大部切除+肝、十二指肠韧带骨骼化+肝管-空肠Roux-en-Y型吻合术。（2）Ⅱ型患者可在Ⅰ型手术方式基础上联合肝尾状叶切除，有研究表明，在Bismuth-CorletteⅠ型和Ⅱ型患者中行肝门部胆管切除（hilarbile duct resection，HBDR）联合肝大部切除比单独行HBDR更能提高根治性切除机会，同时，在术后生存率及复发率方面更具优势［21］。（3）Ⅲ型患者可在Ⅱ型患者手术方式基础上联合肝叶切除，对38例HCCA患者同时行精准的半肝切除术的相关研究表明，此方法能显著改善手术疗效［22］；Ⅲa型患者则多使用联合右肝叶切除或包括左内叶的右三叶切除的手术方式；对于Ⅲb型患者则联合左肝叶切除。但新近有研究表明，左三叶切除术相较于左半肝切除明显提高了R0切除率，并且不影响患者术后死亡率［23］。（4）Ⅳ型患者可行联合左半肝或右半肝切除联合尾状叶切除术，通常以影像学检查结果为判断依据。根据Bismuth-Corlette分型决定手术方式的所有情况，国外有学者对230例可切除的HCCA病例进行研究，结果表明，无论患者属于Bismuth-Corlette分型中的何种分型，肝切除联合尾状叶切除均能提高肝门部胆管癌的根治性切除率［24］。若肿瘤无血管或淋巴结侵犯，条件允许的情况下可考虑行肝移植治疗。国外研究者对16例肝移植患者疗效进行评估后，建议在行肝移植手术前沿肝总动脉淋巴结行分期剖腹探查术［25］。

4.4姑息性治疗对不能接受根治性手术的HCCA患者，姑息性治疗是临床的主要治疗方式，包括：胆管引流、放疗、化疗、光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）等。这些方式的合理运用能够改善患者全身一般情况和肝功能，从而有效缓解其黄疸症状，提高患者生活质量及生存期。因此，姑息性治疗也显得尤为重要。现阶段相对重要的姑息性治疗方式主要是放疗和化疗。2015 年NCCN指南建议：手术治疗后切缘阴性、区域淋巴结阴性或原位癌患者，可行氟尿嘧啶放、化疗或以氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗，每半年需复查影像学检查，连续2年；如切除手术治疗后切缘阳性、切除组织有残余灶或区域淋巴结阳性的患者，可行氟尿嘧啶放化疗，继而予以额外的氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗或对区域阳性的淋巴结行氟尿嘧啶或吉西他滨为基础的化疗，每半年行影像学检查，连续2年［17］。PDT是新近的治疗方法，其原理是通过注射光敏剂（特点是具有较强的肿瘤细胞亲和力），使光敏剂通过血液循环吸附在肿瘤细胞上，再通过激活光敏剂，使其产生氧自由基，诱导肿瘤细胞凋亡。此方法在国外应用研究较多，最新研究发现，PDT结合化疗比单独应用PDT具有更好的疗效及更长的生存期［26］。

5　小结

起病隐匿、早期发现困难的特性导致HCCA的初筛、早期诊断困难，从而在特征性临床表现出现时，患者常处于疾病中晚期，使患者预后较差、生存期缩短，因此，应引起高度重视。近年来，随着对HCCA认识的进步，人们对疾病早期筛选意识有了明显增强，同时，影像学技术的进步对疾病的诊断及手术方式的拟定有着重要意义。现今在临床上广泛应用的扩大根治术是对HCCA有效且必要的治疗方式，同时，配合适当的术后辅助治疗，能够有效改善患者生活质量，延长其生存期，但患者术后常有较高的并发症发生率和死亡率，此方面仍需更多研究发现，以寻找更好的治疗方案。同时，提高HCCA早期诊断率也尤其重要，对于其疾病易感因素的研究及早期诊断指标的建立有待进一步研究。由于临床工作的相互性，高危人群的宣教工作及临床医生的早期诊断意识也需要进一步加强，医患更好的合作有助于提高患者的早期诊断率，从而改善患者的生存质量。

［1］Suarez-Munoz MA，Fernandez-Aguilar JL，Sanchez-Perez B，et al.Risk factors and classifications of hilar cholangiocarcinoma［J］.World JGastrointestinal Oncol，2013，5（7）：132-138.

［2］Plentz RR，Malek N P. Clinical presentation， risk factors and staging systems of cholangiocarcinoma［J］. Best Prac Res Clin Gastroenterol，2015，，29（2）：245-252.

［3］高丽斌.肝门部胆管癌的危险因素分析［J］.河北医学，2013，19（1）：93-97.

［4］李会星，史究杰.肝门部胆管癌的诊治进展［J］.解放军医学院学报，2014，35（1）：98-100.

［5］Cassoni AM，Cassoni AM.TNM classification of malignant tumours［J］. JohnWiley，2011，10（1）：61.

［6］DeOliveira ML，Schulick RD，Nimura Y，etal.New staging system and a registry for perihilar cholangiocarcinoma［J］.Hepatology，2011，53（4）：1363-1371.

［7］熊会玲，吴杰，范彦，等.肿瘤标志物CA19-9、CEA和CA125联合检测对胆管癌诊断价值的评估［J］.实用医学杂志，2013，29（24）：4006-4009.

［8］Zong D，Zeng Y.The valueofCA19-9 and CEA in predicting resectability ofhilar cholangiocarcinoma［J］.Sichuan Da Xue Xue Bao YiXue Ban，2014，45（5）：819-822.

［9］李江，张然蓉，李钢，等.胆管癌患者血清CA19-9水平的动态变化及其临床意义［J］.中外医疗，2014，33（14）：8-9.

［10］Sun Q，LiF，Sun F，etal.Interleukin-8 isa prognostic indicator in human hilar cholangiocarcinoma［J］.Int JExp Pathol，2015，8（7）：8376-8384.

［11］Madhusudhan KS，Gamanagatti S，Gupta AK.Imaging and interventions in hilarcholangiocarcinoma：a review［J］.World JRadiol，2015，7（2）：28-44.

［12］Zhang H，Zhu J，Ke F，et al.Radiological Imaging for Assessing the Respectability ofHilar Cholangiocarcinoma：a Systematic Review and Meta-Analysis［J］.Biomed Res Int，2015：497942.

［13］敖丽英.肝门部胆管癌CT与MRI的综合诊断特点研究［J］.影像技术，2013，25（5）：41-42.

［14］袁忠武.肝门部胆管癌的MRI及MRCP的诊断价值［J］.中国现代医生，2015，53（2）：110-112.

［15］Vladov N，Lukanova TS，Takorov I，et al.Single centre experience with surgical treatment of hilar cholangiocarcinoma［J］.Chirurgia Bucur，2013，108（3）：299-303.

［16］Xiong JJ，NunesQM，HuangW，etal.Preoperativebiliary drainage in patients with hilar cholangiocarcinoma undergoing major hepatectomy［J］. World JGastroenterol，2013，19（46）：8731-8739.

［17］刘连新，李轲宇.2015年胆道肿瘤NCCN临床实践指南更新与解读［J］.中国实用外科杂志，2015，35（3）：287-290.

［18］Guiu B，Bize P，Demartines N，et al.Simultaneous biliary drainage and portalvein embolization before extended hepatectomy for hilar cholangiocarcinoma：preliminary experience［J］.Cardiovasc InterventRadiol，2014，37（3）：698-704.

［19］Wang Y，Yang H，Shen C，etal.Surgicalprocedureand long-term survival of hilar cholangiocarcinoma［J］.Int JClin Med，2015，8（1）：1122-1128.

［20］Regimbeau JM，Fuks D，Pessaux P，etal.TTumour size over 3 cm predicts poor short-term outcomes aftermajor liver resection for hilar cholangiocarcinoma.By the HC-AFC-2009 group［J］.HPB（Oxford），2015，17（1）：79-86.

［21］Xiong J，NunesQM，HuangW，etal.Majorhepatectomy in Bismuth types ⅠandⅡhilar cholangiocarcinoma［J］.JSurg Res，2015，194（1）：194-201.

［22］Wang L，Geng ZM，Song XG，etal.Concomitant Precise Hemihepatectomy to Improve the Efficacy of Surgical Treatment for Hilar Cholangiocarci noma：Analysis of 38 Cases［J］.Hepatogastroenterology，2014，61（132）：927-932.

［23］Hosokawa I，Shimizu H，Yoshidome H，et al.SSurgical strategy for hilar cholangiocarcinoma of the left-side predominance：current role of left tri-sectionectomy［J］.Ann Surg，2014，259（6）：1178-1185.

［24］Song SC，ChoiDW，Kow AW，etal.Surgicaloutcomesof230 resected hilar cholangiocarcinoma in a single centre［J］.ANZ JSurg，2013，83（4）：268-274.

［25］Schüle S，Altendorf-Hofmann A，UteβF，et al.Liver transplantation for hilar cholangiocarcinoma——a single-centre experience［J］.Langenbecks Arch Surg，2013，398（1）：71-77.

［26］Hong MJ，Cheon YK，Lee EJ，etal.Long-term outcome of photodynamic therapy with systemic chemotherapy compared to photodynamic therapy alone in patientswith advanced hilar cholangiocarcinoma［J］.Gut Liver，2014，8（3）：318-323.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.10.023

A

1009-5519（2016）10-1502-05

△，E-mail：bing_tu@163.com。

（2015-12-30）