二氢吡啶类钙通道阻滞剂在高血压及其并发症中的应用进展

姜晓利综述，赵立志审校

（西南医科大学，四川泸州646000）

二氢吡啶类钙通道阻滞剂在高血压及其并发症中的应用进展

姜晓利综述，赵立志△审校

（西南医科大学，四川泸州646000）

二氢吡啶类；钙通道阻滞药；高血压；并发症；综述

自20世纪70年代钙通道阻滞剂（calcium channel blockers，CCB）被广泛用于治疗心绞痛以来，CCB的应用及作用机制得到不断发展，新型药物及剂型的研制成功被广大医生和患者认可。尽管各种CCB理化性质不同，但均能阻止钙进入细胞内，从而发挥出负性肌力、负性频率、负性传导、血管舒张、改善组织血流、抗心肌缺血、抗动脉粥样硬化等作用。近年来，应用最广、发展最快的是二氢吡啶类CCB，常用的二氢吡啶类CCB包括硝苯地平、尼群地平、贝尼地平、硝苯地平缓释片/控释片、非洛地平缓释片、拉西地平、氨氯地平、左旋氨氯地平等。本文主要从二氢吡啶类CCB在高血压及其并发症中的应用作一综述。

1　在心血管疾病患者中的应用

1.1心力衰竭原发性高血压是心力衰竭的主要危险因素，大约2/3的心力衰竭患者有高血压病史。研究表明，CCB与心力衰竭的发生有关联，对心力衰竭治疗无益，可能不仅只是CCB的负性肌力这一作用机制［1］。慢性心力衰竭合并高血压时CCB不作为首选，而是首选血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻断剂、醛固酮受体拮抗剂中一种或多种联合；血压仍高，加噻嗪类利尿剂；若血压仍控制不佳，需要选用CCB时，可加用氨氯地平或非洛地平，避免使用具有心脏抑制作用的大多数CCB［2］。非洛地平对血管和心肌作用强度比约为100∶1，因此，对心肌作用极小，不影响心肌的收缩和传导。Packer等［3］和Mohler等［4］的研究表明，氨氯地平可能通过减少白介素水平达到保护心肌的作用，从而延长心力衰竭患者的生存期。高血压合并心力衰竭时使用硝苯地平可增大脉压，并影响心脏的舒张功能［5］。维拉帕米、地尔硫卓主要作用于心脏，不用于心功能不全的患者。

1.2冠状动脉痉挛综合征（coronary artery spasm syndrome，CASS）CASS包括由冠状动脉痉挛（coronary artery spasm，CAS）引起的典型变异性心绞痛、非典型性CAS、急性心肌梗死、猝死、各类心律失常、心力衰竭和无症状性心肌缺血等，在我国并非少见。CASS合并或不合并高血压均可选择CCB治疗。CAS患者首选地尔硫、贝尼地平，硝苯地平或氨氯地平可作为效果欠佳或不能耐受时的替换。CCB治疗CAS诱发的心力衰竭效果较一般心力衰竭更优，因为在改善症状的同时能显著逆转心功能及室壁运动［6］。

1.3冠心病ST段抬高型心肌梗死（STEMI）合并难以控制的高血压患者，可在ACEI/ARB和β受体阻滞剂的基础上应用长效二氢吡啶类CCB。ACTION研究中发现，硝苯地平控释片治疗冠心病合并高血压时可使新发心力衰竭、致残性卒中、任何卒中和短暂脑缺血发作等主要终点事件显著减少［7］。在VALUE研究中，缬沙坦与氨氯地平在减少心血管事件中作用相当［8］，不过在早期阶段治疗中氨氯地平的优势更为突出，但缬沙坦对高血压合并新发房颤高风险和糖尿病高风险患者更有益［9-10］。Koyanagi等［11］HIJ-CREATE实验亚组分析显示，与坎地沙坦联合其他非氨氯地平的CCB治疗高血压合并冠心病相比，氨氯地平联合坎地沙坦能使主要不良心血管事件减少38%。这一结果支持早前的CAMELOT研究［12］，即氨氯地平治疗使心血管病死亡、非致死性心肌梗死、因心绞痛或心力衰竭住院、冠脉血运重建、心脏骤停复苏、各类卒中、新诊断的外周血管疾病等主要心血管事件的发生率降低31%。CAFE的亚研究结果显示，以氨氯地平为基础的治疗在降低外周血管压力的同时能更好地降低中心动脉压［13］，而冠心病患者心脏病变程度与有创中心动脉压有明显相关性［14］。

1.4老年高血压老年高血压以单纯收缩期高血压升高为主要特点，推荐使用利尿剂和长效CCB，降压疗效好、不良反应较少，并推荐用于无明显并发症的老年高血压患者的初始治疗。目前推荐长效二氢吡啶类CCB作为老年高血压患者降压治疗的基本药物。硝苯地平和非洛地平均有临床证据支持用于治疗老年高血压、降低心脑血管事件［15-16］。左旋氨氯地平是氨氯地平通过手性拆分技术获得，无毒且有降压作用，右旋氨氯地平毒性大而无降压作用。因此，左旋氨氯地平可能比氨氯地平更有效，安全性更高。非杓型老年高血压患者，左旋氨氯地平在晚上服用时可以较好地纠正夜间的高负荷血压，提高夜间血压达标率［17］。

1.5清晨高血压清晨是心脑血管事件的高发时段，猝死、心肌梗死和卒中等发病高峰均在觉醒前后4～6h。清晨血压升高是促发心脑血管事件的重要因素。因此，有效控制清晨血压具有重要的临床意义。治疗建议使用半衰期24 h及以上、真正长效、每天1次服药能够控制24 h血压的药物，使用心脑获益临床试验证据充分并可真正降低长期心脑血管事件的药物，减少心脑血管事件，改善高血压患者的生存质量及依从性好的药物［18］。半衰期达24 h及以上的CCB主要包括：硝苯地平控释片（24 h内近似恒速释放硝苯地平），氨氯地平［半衰期（t1/2）为35～50 h］，左旋氨氯地平（t1/2为36～50 h），非洛地平（t1/2为17～24 h）。而硝苯地平缓释片t1/2约为7 h，拉西地平稳态时终末t1/2为12～15 h。对于单纯清晨高血压者，也可调整服药时间。

2　在原发性高血压合并慢性肾病患者中的应用

在慢性肾病患者中，蛋白尿是终末期肾病和心血管疾病的危险因素，减少蛋白尿与减少肾脏病相关死亡及心血管事件有关。根据临床指南推荐，能减少蛋白尿的肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂包括ACEI和ARB，建议作为治疗高血压合并慢性肾脏病（CKD）患者的首选药物。然而，单药治疗不足以控制血压，特别是对于CKD患者，因此强调联合药物治疗。慢性肾病中联合治疗（ACEI/ARB与CCB）比单独用药效果更优，严格的血压控制被认为是减少肾脏恶化的基础［19］。Kim-Mitsuyama等［20］研究表明，在老年高血压合并慢性肾病患者中，ARB联合CCB治疗组降压效果比单独ARB加量治疗组更优，同时能更好地减少心脑血管事件的发生。Ishimitsu等［21］的研究显示，与氯沙坦联合氢氯噻嗪组比较，氯沙坦与硝苯地平控释片联合治疗的收缩压和舒张压均更低，GRF估算值（eGFR）改善明显，尿酸和低密度脂蛋白较氢氯噻嗪组低，两组尿蛋白排泄率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。Ishii等［22］研究显示，缬沙坦联合硝苯地平控释片治疗高血压合并慢性肾病未达到目标血压时，增加硝苯地平控释片剂量后诊室收缩压和清晨收缩压较缬沙坦加量组更低，达到目标血压患者的比例更高，尿蛋白排泄率显著降低，而在缬沙坦加量组没有发现尿蛋白排泄率的显著减少，两组eGFR未见显著差异。Yamada等［23］在回顾性对比研究中，使用了贝尼地平、氨氯地平和硝苯地平控释片治疗高血压合并慢性肾病患者，并将血肌酐值升高1倍定义为肾事件，结果显示，贝尼地平的肾事件率比氨氯地平（P＜0.05）和硝苯地平控释片（P＜0.01）显著降低。此外，RAS抑制剂在治疗高血压合并CKD而无蛋白尿患者的优越性还没有被证明。因此，对于这种患者，贝尼地平（L、N和T三亚型CCB）应该被视为一种一线抗高血压药物，主要通过阻断T型通道达到保护肾脏的作用。

肌酐大于265 μmol/L时不能使用ACEI/ARB（透析除外），而肾衰竭对CCB的药物代谢动力学影响很小，故终末期肾病仍可使用CCB。终末期肾病常伴高血压，再者透析患者血压变化相对较大。有研究发现，20例高血压终末期肾透析患者，均服用单一降压药物：ARB或CCB，结果两组平均收缩压和舒张压相似，而ARB组收缩压变化较CCB组大，白天最大收缩压变化分别为ARB［（19±7）mmHg，1mmHg=0.133kPa］，CCB［（14±6）mm Hg，P＜0.01］。每天舒张压变化两组无显著差异。表明在终末期肾病患者中，CCB较ARB能更平稳地降压，防止血压的大幅度下降［24］。

3　在原发性高血压合并糖尿病患者中的应用

肾素-血管紧张素醛固系统（RAAS）阻滞剂被国内外指南推荐为高血压合并糖尿病的首选药物，CCB和利尿剂为高血压糖尿病患者的二线用药，主张起始剂量单药治疗，无效采取联合治疗［25］。一项meta分析表明，ARB联合CCB较ARB联合氢氯噻嗪在女性、年轻、肥胖、糖尿病患者中有更好的降压作用［26］。在合并2型糖尿病的高血压患者中，氨氯地平/贝那普利复方制剂降低蛋白尿作用评估（GUARD）研究、ASCOT及ACCOMPLISH研究等大量循证证据表明，糖尿病患者中长效二氢吡啶类CCB与RAAS阻滞剂联合治疗的效果显著优于其他联合方案。INSIGHT研究糖尿病亚组及ACTION糖尿病亚组的相关分析均显示，硝苯地平控释片治疗可显著降低糖尿病患者的终点事件［27］。Rafiq等［28］的动物实验支持CCB能增强2型糖尿病患者ARB的脑血管-肾保护作用。

4　在脑血管病患者中的应用

卒中导致世界每年约670万人死亡，其为死亡的第二大原因。高血压为卒中的独立危险因素，有效的降压能显著减少卒中的发生。一项meta分析表明，在不同类型的降压药物中，CCB能最有效地减少卒中的发生，而β受体阻滞剂则可显著增加卒中的风险［29］。其他荟萃研究也显示，在卒中的二级预防方面，CCB较ARB、利尿剂、β受体阻滞剂、ACEI能更好地减少卒中事件［30］。

5　小结

CCB可广泛用于治疗心绞痛、高血压等疾病，在扩张血管、降低血压的同时不影响糖脂代谢、尿酸及电解质水平，不受高盐的影响，对心脑肾等器官具有保护作用，没有绝对禁忌证。大部分高血压患者需采用联合方案才能降压达标，循证研究证实，以长效CCB为基础的联合治疗，是一种由现代降压策略优化的、最具优势的降压方案。在高血压及其并发症中长期应用CCB能够明显降低终点事件，且安全有效。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.09.028

A

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（2015-12-19）