高强度聚焦超声在前列腺癌治疗中的应用*

曾林静综述，邹建中审校

（重庆医科大学生物医学工程学院/省部共建国家重点实验室培育基地/重庆市超声医学工程重点实验室/重庆市生物医学工程学重点实验室，重庆400016）

高强度聚焦超声在前列腺癌治疗中的应用*

曾林静综述，邹建中△审校

（重庆医科大学生物医学工程学院/省部共建国家重点实验室培育基地/重庆市超声医学工程重点实验室/重庆市生物医学工程学重点实验室，重庆400016）

超声，高强聚焦，经肠；前列腺肿瘤；综述

前列腺癌是常见的老年男性恶性肿瘤，多见于50岁以上男性，平均发病年龄为72岁，其发病率随年龄增加而增加［1］。在我国，前列腺癌的发病率近年来呈逐年上升趋势，目前前列腺癌的主要治疗方式为前列腺癌根治性切除术、放射治疗及内分泌治疗。而对于一些不能耐受或拒绝手术及放疗和局部复发者，高强度聚焦超声（HIFU）是一种可行、有效的治疗方式，特别是对于早期的局限性前列腺癌，可作为替代手术或放疗的无创治疗手段［2］。HIFU是一种无创、安全有效的治疗实体肿瘤的方法，是通过将超声聚焦于人体内病变组织，以超声的热效应、空化效应及机械效应产生的高温使病变组织发生凝固性坏死。HIFU治疗前列腺癌相对于其他治疗方法具有对人体损伤小、并发症少、可重复治疗的优点，现已成为一种安全、有效的治疗前列腺癌的手段。本文主要对HIFU的作用机制、治疗方法、适应证、治疗效果、并发症及其局限性等进行系统论述。

1　HIFU治疗前列腺癌的原理

超声波是一种高频机械振动波，具有可聚焦性、组织穿透性和能量沉积性等特点，其利用超声组织穿透性和能量沉积性，将体外发出的超声波聚焦到生物体内病变组织，通过超声的热效应、空化效应及机械效应产生的高温即可导致病灶组织细胞发生变性，形成凝固性坏死。空化效应是指组织中的微小气泡在超声波的作用下被激活，表现为气泡的震荡、生长、收缩及崩溃等一系列动力学过程，从而增强了组织的消融。HIFU是将超声能量聚焦于前列腺癌变组织，使组织在几秒钟内急剧升温至60～100℃，导致蛋白变性，从而发生不可逆的凝固性坏死。其优点是对靶区即癌组织起直接杀伤破坏作用，而不损伤周围正常组织，从而达到无创治疗的目的。

2　设备及方法

根据发射方式不同，目前用来治疗前列腺癌的HIFU设备主要分成为直肠腔内辐照及经会阴辐照两类。2.1经直肠腔辐照方式主要介绍法国EDAP公司生产的Ablatherm和美国聚焦外科公司生产的Sonablate。Ablatherm具有成像（7.5 MHz）和治疗（3 MHz）2种频率的换能器，而Sonablate仅有1个频率为4 MHz换能器，但可同时兼顾成像及治疗2种功能，治疗中可随时调整焦距、超声能量及功率，在治疗上更加灵活［3］。麻醉可选择蛛网膜下腔阻滞麻醉、低位硬膜外麻醉或全身麻醉，一般取膀胱截石位，治疗时头应外套球囊，球囊内充有持续循环流动的脱气水，以防止患者直肠壁灼伤，直肠内及探头应涂上耦合剂，确保探头与直肠壁有效接触以保证超声图像清晰。将探头置入直肠内，通过超声图像定位前列腺癌病灶进行治疗［4］。

2.2经会阴辐照方式如FEP-BY系列高能聚焦超声肿瘤治疗机，主要由超声发射源、B超定位系统和控制系统3部分组成。由超声发射源发射的超声波束穿过脱气水，经会阴进入人体聚焦，在超声监控系统下定位前列腺病灶进行治疗［5］。患者取坐位，治疗时根据前列腺大小分次治疗，每次治疗1～2 h，每次间隔1～3 d，治疗1～2周后对前列腺行多点穿刺，约82.5%［6］的患者治疗区癌灶发生凝固性坏死而未发生明显并发症。

3　适应证及疗效评价

目前，单独的HIFU治疗主要用于治疗早期的局限性前列腺癌，临床适应证主要为年龄大于70岁、Gleason评分小于或等于7分，前列腺特异性抗原（PSA）≤15μg/L、存在并发症不适合手术或拒绝手术，且TNM分期为T1～2Nx～0M0的局限性前列腺癌患者［3］。Uchida等［7］对63例分期为T1c～2bN0M0的早期前列腺癌进行HIFU治疗，发现PSA水平分别小于10、10～20 μg/L和大于20 μg/L的患者其3年无瘤生存率分别为82%、62%和20%。故对血清PSA水平大于20 μg/L的患者，单独给予HIFU治疗的效果并不理想。

但单独HIFU治疗早期局限性前列腺癌可明显降低血清PSA水平，有效延长生存期。童亮等［8］分析了85例HIFU治疗后患者血清PSA的变化，发现治疗后3、6、12个月的PSA水平较治疗前明显下降。Blana等［9］观察了140例前列腺癌患者的HIFU治疗效果，生存率在5、8年者分别为90%和83%。

有研究表明，经HIFU治疗后，患者免疫功能在近期内可得到较明显改善和提高。陈照阳等［10］发现，治疗后2周患者外周血CD4+T细胞百分比及CD4+/CD8+比值明显升高，CD8+T细胞百分比明显下降，而细胞因子IL-2、IFN-γ水平明显增高，IL-4、IL-10水平明显降低。这可能是因为HIFU改变了肿瘤的细胞膜结构及免疫原性，促进肿瘤细胞合成热休克蛋白，从而促进T细胞免疫反应，促进机体产生细胞因子在肿瘤组织中聚集，从而调节机体抗肿瘤免疫。HIFU治疗后的坏死产物也可刺激免疫系统。

对于首次治疗失败后复发，以及晚期如T3、T4期的前列腺癌，HIFU联合其他手段治疗也具有较好疗效［4］。

4　HIFU联合其他治疗方法治疗前列腺癌

4.1HIFU联合放射治疗（放疗）放疗是治疗前列腺癌的一种重要治疗手段，其中近距离放疗是近年来前列腺癌治疗的一个研究热点。目前，我国近距离放疗以低剂量率放射性粒子植入为主，主要用于治疗病理分期为T1a～T2a、Gleason评分2～6分、PSA＜10 μg/L的前列腺癌，对较晚期的前列腺癌，可联合外放疗［11］，但容易造成直肠的放射性损伤。

因为HIFU能在一定程度上激活前列腺癌患者的肿瘤免疫，故放疗联合HIFU既能消灭癌灶，又能有效激活机体的抗肿瘤免疫反应。Gamarra等［12］报道，局部放疗后再联合HIFU治疗前列腺癌，能够显著延缓肿瘤进展，延长生存期，是一种确切有效的综合治疗方法。

4.2HIFU联合内分泌治疗前列腺癌内分泌治疗是治疗晚期前列腺癌的一线治疗方法，主要适用于局部进展和转移性前列腺癌，即TNM分期的T3N0～3M1期，还用于根治性手术和放疗前后的辅助治疗。但在治疗过程中，患者可逐渐产生抵抗转变为非激素依赖性前列腺癌，以致内分泌疗法的效果将大大降低。有研究表明，HIFU联合内分泌治疗前列腺癌可有效延长晚期患者生存期，比单纯内分泌治疗疗效更佳［13］。

胡晓泉等［13］将53例晚期前列腺癌患者随机分为HIFU联合内分泌组及单纯内分泌治疗组，通过对比两组患者血清PSA、国际前列腺症状评分（IPSS）、前列腺体积（PV）和最大尿流率（Qmax）在治疗前后的变化，发现HIFU联合内分泌疗法组明显优于单纯内分泌疗法组。

4.3HIFU联合经尿道前列腺电切术治疗前列腺癌HIFU治疗因受其换能器焦距的限制，对于较大体积（如大于50 cm3）的前列腺癌，超声焦点可能不能到达外周病灶部位，而前列腺癌主要好发于前列腺外周带。经尿道前列腺电切术则可以通过镜下直视直接切除病灶，且不会受病灶大小的影响，但单独的电切术仅适用于较为早期的前列腺癌，若与HIFU联合应用则可有效地提高治疗效果。

Aliaev等［14］随访71例前列腺癌患者发现，经尿道前列腺电切术联合HIFU治疗后的患者，前列腺穿刺活检阴性率为74.0%～77.7%，高于单独行经尿道前列腺电切术患者。故经尿道前列腺电切术联合HIFU可提高前列腺穿刺活检阴性率，而且HIFU术前1个月行经尿道前列腺电切术可降低术后膀胱出口梗阻的发生率［15］。

5　HIFU治疗后的并发症

在目前已有的文献报道中，HIFU治疗前列腺癌后的并发症主要有尿频、尿急、尿失禁等在短期内可自愈的泌尿道症状，以及膀胱出口梗阻导致的尿潴留、泌尿道感染、附睾炎、勃起功能障碍等，更严重的并发症则有尿道直肠瘘、急性心血管事件等［3］。最常见的并发症为膀胱出口梗阻，其发生率为12.0%～25.6%，并且年龄较大者更容易发生［16］。其余并发症如尿失禁、附睾炎的发生率约为12.0%和7.6%［17］，泌尿道感染发生率为16.0%～23.8%［18］，尿道直肠瘘发生率约为4.0%［17］，治疗后即刻出现急性心血管事件的案例尚未见报道，但有极少数在随访中死于急性心肌梗死的案例报道［17］。Limani等［18］随访了110例行HIFU治疗后患者，发现术后约30.8%患者出现了勃起功能障碍。

6　HIFU治疗前列腺癌的优点及局限性

综合上述内容来看，HIFU是一种非侵入性且能使实体肿瘤细胞坏死的治疗方法，对人体创伤小，并发症少，具有可重复多次治疗的优点。相较于前列腺癌的内分泌治疗，HIFU对非雄激素依赖性前列腺癌可从根本上消融病灶，具有更好的疗效。与经直肠前列腺切除术相比，HIFU则具有不出血、创伤小、可多次重复治疗的优势；相比于局部放射治疗，HIFU则具有无放射性、毒性反应小的优点。HIFU与其他治疗方法联合应用则对晚期前列腺癌具有更好的疗效。

但是，由于超声波本身的特性、设备的限制及前列腺癌的特点等各方面的限制，HIFU不可避免地存在某些方面的不足：（1）由于恶性肿瘤本身的侵袭与转移特性，较晚期的前列腺癌仅通过HIFU治疗尚不能完全消融病灶，仅能起到局部消融病灶、减轻肿瘤负荷、改善症状的作用，仍需联合其他治疗手段以达到延长生存期的目的。（2）由于超声换能器本身焦距的限制，个别体积较大的前列腺癌，超声可能无法抵达前列腺癌好发的外周带，且不能进行有效消融，此时仍需手术进行切除。且因为超声本身的折射、反射等物理效应，前列腺体中若有直径大于10 mm的钙化灶则会阻挡超声能量的传送，影响治疗效果。（3）HIFU治疗中虽有超声实时监控，但定位病灶后仍需非全身麻醉患者高度配合，避免在治疗中因微小位移造成位置偏差，届时不仅需要重新定位延长手术时间，更可能误伤病灶周围正常组织。而且治疗中病灶出现凝固性坏死的范围不能如同手术直视下精确控制，也容易损伤周围正常腺体。

综上所述，虽然HIFU治疗前列腺癌尚具有诸多不足之处，但凭借其能在低风险的情况下有效治疗前列腺癌，在短期内降低血清PSA，提高前列腺穿刺活检阴性率，延长生存期，并且可在近期内增强和改善机体免疫功能，因此，HIFU是一种极具潜力的治疗前列腺癌的新手段，通过不断地改善其设备、培训更多专业人才，HIFU定能在治疗前列腺癌的临床实践中发挥更大的优势。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.09.019

A

1009-5519（2016）09-1335-03

国家自然科学基金资助项目（81127901）；国家重点基础研究发展计划（2011CB707900）。

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（2016-01-24）