糖尿病与原发性肝癌的相关性研究进展

冷同敏综述，陈庆伟审校（重庆医科大学附属第二医院老年医学科，重庆400010）

糖尿病与原发性肝癌的相关性研究进展

冷同敏综述，陈庆伟△审校
（重庆医科大学附属第二医院老年医学科，重庆400010）

糖尿病；肝肿瘤；肝炎；血糖；综述

原发性肝癌是全球男性癌症相关死亡的第二大原因，东亚地区每年大约分别有46.6万和44.4万新发病例及死亡病例，而其中绝大部分均发生在中国［1-2］。亚洲地区原发性肝癌发病危险因素主要为乙型肝炎（乙肝）、丙型肝炎（丙肝）、黄曲霉素，而酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖、2型糖尿病在西方国家为肝癌的主要高发因素［1］。近年来肝癌发病率逐年上升，尤以欧美国家显著，这与糖尿病及肥胖发病率升高密切相关。大量研究证实，糖尿病为肝癌发生的协同或独立危险因素。本文将从糖尿病对肝癌发生、治疗、预后的影响及其机制等方面进行综述。

1　不同糖尿病人群发生肝癌的风险

1.1合并肝癌高危因素人群

1.1.1丙肝Huang等［3］开展的队列研究中，纳入慢性丙肝（CHC）合并新发糖尿病1 100例，未合并糖尿病组1 087例，分别随访6 226人年及6 446人年，各发生肝癌50例及32例，提示CHC合并糖尿病组较对照组累积发病率更高，相对危险度为1.5，校正年龄、性别、肝硬化、高脂血症、CHC治疗、糖尿病治疗、共患病指数、肥胖、他汀类药物治疗等危险因素后，糖尿病仍为肝癌发生的独立危险因素，风险比为1.91。Arase等［4］实施的队列研究纳入4 302例结束干扰素治疗的CHC患者，平均随访8.1年，结果提示，糖尿病增加肝癌发病风险近1.7倍；同时，Hung等［5］纳入1 470例CHC患者的队列研究显示，糖尿病仅增加CHC未合并肝硬化患者发生肝癌的危险，风险比为4.32；而来自欧洲和加拿大的一项多中心队列研究显示，糖尿病为CHC合并肝硬化（Ishak评分为6分）患者发生肝癌的独立危险因素，风险比为3.28。

1.1.2乙肝Fu等［6］纳入4 179例慢性乙肝（CHB）的队列研究显示，合并糖尿病组较对照组累积发病率更高，相对危险度1.63，校正年龄、性别、肝硬化、高脂血症、CHB治疗、糖尿病治疗、共患病指数、肥胖、他汀类药物治疗等危险因素后，糖尿病仍为肝癌发生的独立危险因素，风险比为1.80；Li等［7］纳入6 275例CHB病例的对照研究结果显示，校正年龄、家族史、肝硬化、居住城市等因素后，合并糖尿病的女性患者发生肝癌风险更高，优势比1.9，而其中无肝硬化的女性糖尿病患者风险最高，优势比为5.6。

1.2无肝癌高危因素人群Lai等［8］在早期的前瞻性队列研究中纳入了54979例参加者，其中糖尿病5 732例，随访期间发生肝癌105例，结果提示，糖尿病增加丙肝病毒（HCV）阴性及高胆固醇血症人群肝癌发生风险，其校正后风险比分别为2.08及2.81；Polesel等［9］报道的一项纳入185例肝癌的病例对照研究显示，在乙肝病毒（HBC）、HCV阴性人群，糖尿病及肥胖与肝癌发生风险密切相关，二者优势比均为3.5，且糖尿病与肥胖共存时优势比为11.8。

1.3不同种族人群Setiawan等［10］开展了一项大规模前瞻性队列研究，纳入168 679例不同种族人群，平均随访15.7年，新发肝癌470例。结果显示，糖尿病增加所有种族人群肝癌发生风险近2.62倍，校正性别、教育程度、体质量指数、吸烟、饮酒后，合并糖尿病的拉丁美洲人、土著夏威夷人、非裔美国人、日裔美国人、白人肝癌发生风险的风险率比（RRs）分别为3.36、2.50、2.02、2.34、2.15。其内嵌病例对照研究显示，HBV、HCV阴性的糖尿病患者发生肝癌风险仍增加，优势比为2.03；此外，拉丁美洲人、土著夏威夷人、非裔美国人、日裔美国人、白人的肝癌发生归因于糖尿病者（归因危险度百分比），分别占27%、18%、13%、12%、6%。

2　糖尿病病程、治疗差异对肝癌发生的影响

2.1糖尿病病程Hassan等［11］报道了一项纳入420例肝癌的病例对照研究，结果显示糖尿病病程与肝癌发生风险密切相关，与病程2～5年相比，病程为6～10年及大于10年的患者校正后的优势比分别为1.8、2.2；而一项来自欧洲纳入363 426例参与者的前瞻性队列研究示，患者糖尿病病程小于及大于6年其肝癌发生的相对危险度并无统计学差异，分别为2.80、2.38［12］；同时Polesel等［9］的研究也证实，糖尿病病程小于及大于5年组间肝癌发生优势比并无差异。

2.2糖尿病的治疗大量研究证实，不同糖尿病治疗药物对肝癌发生可产生不同影响，饮食疗法、胰岛素及磺脲类药物可增加肝癌发生风险，其中饮食疗法及磺脲类药物致肝癌发生风险增加7倍，而二甲双胍、噻唑烷二酮类可显著降低肝癌发生率，最高可减低70%［11-13］。此外，El-Serag等［14］研究提示，他汀类药物也可降低肝癌发生风险，校正后优势比为0.74；同时Yang等［15］通过对1 319例糖尿病患者的研究证实，他汀类药物用于CHB患者可使肝癌发生风险比从64.94降至16.99，但值得一提的是，胰岛素的应用也可降低肝癌发生风险比，与其他作者结论相反。

2.3血糖控制水平［糖化血红蛋白（HbA1c）值］Li等［16］对51 705例糖尿病患者的回顾性队列研究发现，与肝癌发生密切相关，与HbA1c＜7%比较，当HbA1c≥9%时肝癌发生风险比为1.20（校正多因素后），且HbA1c值与肝癌发生率呈线性趋势；此外，HbA1c≥9%与酒精性肝病、肝硬化、肝炎等因素具有协同作用，前两者风险比分别达8.63、5.02。有学者也得出相同结论，指出将HbA1c值控制在7%水平以下，可相对降低肝癌发生风险［4，15］。

3　糖尿病对肝癌临床特征、治疗、预后的影响

3.1临床特征目前关于糖尿病对肝癌临床特征的影响相关研究较少。Connolly等［17］通过回顾性分析191例肝移植患者的临床资料，发现糖尿病组（84例）较对照组患者大血管更易受肿瘤浸润（经组织学确诊），差异有统计学意义（P＜0.05），且校正肿瘤大小、数量、年龄、肥胖、相关病因后其优势比仍达3.2。此外，作者在另一回顾性研究中指出，糖尿病组肝癌发生远处转移的比例更高，较对照组其优势比为4.5，且校正其他临床差异后，优势比达10.0［18］。

3.2术后发病率、死亡率Tsai等［19］通过分析2 962例糖尿病合并肝癌行肝切除术患者的队列研究发现，糖尿病组术后30 d死亡率校正后的风险比为1.17，术后发生败血症及急性肾功能衰竭较对照组更高，校正后的风险比分别为1.45、1.70；进一步研究发现，糖尿病与其他共患疾病（如高血压、慢性阻塞性肺疾病、心脏病、肝硬化等）对术后30 d死亡率的影响并无协同作用，同时发现术前糖尿病并发症并不影响术后30 d死亡率。Huo等［20］的前瞻性研究也证实，糖尿病患者术后发生肾功能不全的概率增加。此外也有学者发现，糖尿病也是术后发生肝功能不全的危险因素［21］。

3.3长期预后大量研究表明，糖尿病致肝癌的长期预后更差，包括总生存期、无病生存期、术后复发等。Raffetti等［22］纳入552例肝癌的研究提示，糖尿病与肝癌死亡率密切相关，多变量回归模型的风险比为1.25；Chiang等［23］报道了一项纳入50 080例参与者（中老年、肝炎标志物阴性）的前瞻性队列研究，随访期间有235例死于肝癌，且糖尿病为肝癌死亡的危险因素，校正后的风险比为3.38。

Shau等［24］通过研究931例接受根治手术或局部消融治疗的肝癌患者发现，糖尿病为肝癌术后预后的独立危险因素，其总生存期校正后的风险比为1.69。Komura等［25］还报道糖尿病为肝癌术后复发的危险因素，尤其是在HCV相关性肝癌；同时Kawamura等［26］指出，在非肝炎性肝癌术后患者，糖尿病仍为肿瘤复发的危险因素，其优势比为4.61，但该研究发现糖尿病组总生存期与对照组并无统计学差异。

4　总结与讨论

目前糖尿病作为肝癌发生及预后危险因素的观点已得到广泛认同，大量高质量的队列研究也相继证实这一观点。Chen等［27］关于21个队列研究的meta分析也得出相同结论，研究提示糖尿病合并慢性肝病、HCV、HBV、肝硬化患者发生肝癌的总相对危险度分别为 1.86、1.90、1.69、1.93。同时，Wang等［28］的meta分析结果显示，糖尿病作为肝癌术后预后的独立危险因素，其总生存期、无病生存期校正后的合并风险比分别为1.55、2.15。

当前的研究大多集中于糖尿病与肝癌发生、预后等相关性的现象研究，关于糖尿病促进肝癌发生的具体机制尚不清楚。其中从非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、隐源性肝硬化，逐渐发展到肝癌的途径受到广泛关注［29］，糖尿病也许可通过该途径促进肝癌发生。Fujii等［30］利用链脲霉素及高脂饮食诱导新生雄性小鼠发生糖尿病及脂肪肝，随后发生非酒精性脂肪性肝炎（NASH），最终进展为肝癌，而没有发生NASH的小鼠均未发生肝癌，提示NASH可能为糖尿病促进肝癌发生的中间环节；但是Baba等［31］利用链脲霉素及正常饮食诱导小鼠发生糖尿病，最终进展为肝癌，但均未发生脂肪变性或纤维化，与Fujii等［30］的结论冲突。此外，Niwa等［32］通过诱导小鼠产生不同血糖水平及胰岛素抵抗发现，高糖血症并未介导肝癌发生，而可能是胰岛素抵抗和饮食因素致肠道菌群改变诱发肝癌。

综上所述，糖尿病可增加肝癌发生风险，尤其是合并其他肝癌高危因素时，众多学者建议加强肝癌的筛查，提高肝癌早诊率，但是目前相关研究报道较罕见，筛查该类高危人群的经济效益未知，筛查目标人群尚无共识；同时，糖尿病作为肝癌预后的危险因素，确诊肝癌或手术治疗后应加强随访，降低死亡率，延长其生存期。此外，不同降糖药的应用及血糖控制水平等对肝癌的发生风险影响不一，可指导糖尿病的治疗用药及血糖控制，但其有效性及相关机制有待进一步队列研究证实。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.05.029

A

1009-5519（2016）05-0720-03

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（2015-11-06）