脑卒中后癫痫的临床研究进展

陈　浪 综述，朱永平 审校（重庆市合川区人民医院神经内科401520）

脑卒中后癫痫的临床研究进展

陈浪 综述，朱永平 审校
（重庆市合川区人民医院神经内科401520）

卒中；癫痫；脑电描记术；危险因素；睡眠呼吸暂停综合征；预后；综述

脑卒中后癫痫也称卒中后癫痫（post-stroke epilepsy，PSE）是指在脑卒中后的一定时间内出现的癫痫发作，但除其他脑部及代谢性病变外，且在患脑卒中前无癫痫病史，一般而言，脑电图（EEG）显示的痫性放电区域与卒中病灶具有一致性。对于大于60岁新出现的癫痫，其最常见的发病原因是脑卒中［1］。

1　脑卒中后癫痫的流行病学

脑血管疾病与癫痫的关系由Jackson在1864年第一次提出。针对PSE的发病率，世界各国的报道不同，目前仍然没有统一的数据。Khealani等［2］为期3年的研究发现，在1 548例卒中患者中，PSE的患病率为7.56%；其中脑出血患者的PSE患病率为5.00%，而脑梗死患者的PSE患病率为9.00%。Bumeo等［3］调查结果显示，5027例脑卒中患者的PSE发病率是2.7%。在我国6个城市，1986年PSE的患病率为16.4%，主要病因系缺血性脑血管疾病；60岁以上大约有45%的新发癫痫，其病因与脑血管疾病密切相关。李子孝等［4］分析了自发性脑出血（2 862例）患者后发现，其并发癫痫的发病率为4.6%。综合分析，PSE发病率的差异与临床研究的地点、种族、样本量的大小、卒中类型、研究设计、入选标准、诊断标准等均有一定的关系。

2　PSE病因

PSE的病因包括蛛网膜下腔出血（SAH）、自发性非创伤性脑出血、各种危险因素所导致的脑梗死。Bladin等［5］通过多中心对脑卒中患者（2 021例）进行的前瞻性研究发现，出血性PSE的发病率为10.6%，缺血性PSE的发生率为8.6%。曾杨滨等［6］回顾分析了1 465例脑卒中患者得出结论，PSE发生率为8.68%，且在这些PSE中，脑梗死所导致的PSE发生率为7.60%，脑出血所导致的PSE发生率为10.61%，而SAH继发癫痫的发生率则为11.36%。

3　PSE分类

目前，国内外专家通常按发病时间对PSE进行分类；将2周作为时间的界限，分为迟发性癫痫（LS）及早发性癫痫（ES）［7-8］。

PSE可发生在卒中发病当时甚至数年后，但其高峰期发生在卒中后6～12个月［9］。Bladin等［5］回顾性研究发现，LS的患病率为2.5%；其中9个月后癫痫的患病率更是高达8.9%。Khealani等［2］对117例PSE患者进行的回顾性研究分析发现，PSE中ES占8%，且多为出血性卒中，而LS占92%，且多为缺血性卒中。

4　PSE发病机制

4.1卒中后ES的机制

4.1.1缺血性脑卒中后ES的机制脑血管阻塞后会导致脑组织中离子沉积、缺氧和缺血等，从而诱发癫痫的发作，其可能的机制具体如下：（1）神经递质平衡失调。如果神经细胞出现缺血及缺氧，则可导致突触前释放出大量的谷氨酸（glutamic acid，GA）至细胞外，致使局部代谢障碍而起到细胞毒性的作用；使皮质及海马神经细胞膜的兴奋性升高、癫痫的阈值降低，从而引发了癫痫。脑卒中使γ-氨基丁酸（GABA）受体发生变性，减弱了其抑制性功能，同时也使癫痫的阈值降低。而且动物实验研究也表明，细胞内Ca2+浓度增加及聚积的兴奋性GA可使痫性阈值降低［10］。（2）颅内局部内环境电解质紊乱。电解质紊乱为卒中后ES的独立危险因素之一。卒中后，局部神经元发生缺血、缺氧，导致细胞外液电解质代谢发生紊乱，导致钠泵衰竭，大量Na+的内流造成Ca2+、Na+大量聚积；Ca2+短暂快速的内流，引发神经细胞异常放电，引发癫痫。DeLorenzo等［11］报道，内环境里Ca2+的稳定与PSE有着密切的相关性，致痫神经元能导致神经细胞内的Ca2+浓度进一步升高，而引起痫样放电。（3）在卒中缺血半暗带的处脑血流减少、灌注不足，神经元出现代谢障碍、供血不足、兴奋过度，出现痫样放电。对缺血损害，海马区最敏感，更容易成为癫痫灶。（4）脑卒中后，脑的血流量下降、颅内压增加、脑脊液的循环出现障碍，病灶的周围缺血更加严重，也可引发神经元异常放电［12］。（5）闭塞的脑血管出现再通，导致脑组织的再灌注损伤，也能促使癫痫发生。（6）脑卒中后的应激反应能引起体内的相关激素发生改变，而引发神经细胞异常放电。血浆皮质醇（corticosteroid）升高过多，可影响神经细胞的作用和功能，高皮质醇血症存在于急性卒中的早期，这也是引发PSE的原因之一［13］。（7）随医疗技术的不断创新，目前可通过PET测出卒中灶里葡萄糖转运代谢的变化情况，提示卒中灶里的神经细胞存在营养代谢异常的可能。

4.1.2出血性脑卒中后ES的机制（1）脑出血急性期。含铁血黄素是血液成分代谢产物的一种，其会刺激局部脑组织，增高神经元的兴奋性，从而引起癫痫发生。（2）脑血管破裂出血可导致局限性或弥漫性脑血管痉挛，使同侧或对侧的脑血流量减少、灌注降低，最终引起癫痫发作［14］。（3）脑血管畸形及脑动脉瘤因该处的脑血管发生破裂或因其本身对邻近脑组织的直接刺激而引发癫痫。

4.2卒中后LS的机制（1）卒中几个月后，病灶周围的脑组织发生了软化坏死、萎缩、粘连、移位、胶质细胞增生、瘢痕形成，最终致使囊腔的产生，中风囊多在2～3个月后便形成，而中风囊对脑组织的机械性刺激就是引发癫痫的原因之一。（2）脑卒中病灶处的脑胶质细胞发生增生，促使瘢痕形成，产生致痫病灶。病灶内主要成分是反应性星形胶质细胞（horizontal cell，HC）。正常HC能够摄取细胞外过多的GA及K+来合成GABA，从而使神经元的兴奋性降低。可是，反应性HC却不具有以上的功能，并且还容易导致这些神经元的异常放电而形成致痫病灶。（3）卒中后，神经细胞膜的稳定性改变：一是选择性神经元发生变性，二是树突的侧支形成，二者使神经元兴奋性增高，同步放电，从而诱发癫痫。

5　PSE临床特点

5.1卒中部位与癫痫发作的关系PSE发生率与卒中部位存在一定的相关性。对于卒中后ES而言，累及皮质是其最具特征性的危险因素。累及皮质的卒中，其PSE发生率较其他部位来说明显增高；位于顶叶、颞叶、额叶皮质区卒中的PSE发生率比较高，而多个脑叶受累的PSE发生率尤其高［15］。Feleppa等［16］分析也发现，大脑前循环（特别是近额颞叶的广泛皮质区）大面积脑梗死的患者，其PSE发病率显著增高，其中以多叶受累的PSE发生更为常见。Ross等［17］认为，尽管卒中后癫痫发作多常见于皮质受累的脑卒中，但也可发生于皮层下缺血性梗死的脑卒中，这可能与受损的丘脑-皮层神经元轴突末梢释放谷氨酸盐有关。

5.2卒中类型与癫痫发作的关系PSE的出现同卒中类型具有一定相关性。各个类型的卒中患者，其PSE的出现率存在差异。研究发现，在脑卒中患者中，在急性期出现癫痫发作的情况以脑栓塞、SAH的患者最为常见，脑出血次之，脑血栓形成则最低。Szaflarski等［18］研究了6 044例脑卒中患者后得出结论：24 h内并发癫痫的卒中患者中，SAH占10.1%、脑叶出血或颅内大量出血占7.9%、脑梗死占2.9%，而短暂性脑缺血发作（TIA）只占 0.9%。Beaufrere等［19］的研究发现，癫痫持续状态（epileptic state，SE）的独立因素之一是心源性脑栓塞。黄成锋等［20］回顾性分析了112例缺血性PSE患者，得出与脑血栓比较，心源性脑栓塞更容易引起痫样发作的结论。临床及尸检研究表明，与其他缺血性脑卒中比较，心源性脑栓塞引起的PSE更为普遍，但是却缺乏具体的临床数据来证明PSE的发作与心源性栓塞之间的明确关系［21］。

5.3与卒中病灶大小的关系目前对于癫痫发作和卒中病灶大小的相关性观点尚未统一。Heuts-van Raak等［22］研究显示，梗死病灶直径大于或等于20 mm的患者，其PSE的发生率明显高于病灶直径小于20 mm的患者；PSE发病率在小病灶为5.2%，较大病灶的则为21.5%。谭家香等［23］报道显示，脑出血的患者，出血量为40 mL以上的PSE发病率占22.3%，出血量为40 mL以下的PSE发病率仅占3.1%。可是在Burn等［24］和Berges等［25］的研究表明，未能明确说明卒中病灶大小与癫痫的发生有关。

5.4卒中严重程度与癫痫发作的关系一项前瞻性、多中心的研究显示，PSE的另一相关独立因素是卒中的严重程度［6］。Olsen［26］研究发现，卒中的严重程度与癫痫发作呈正相关。Lossius等［13］的前瞻性研究结果显示，依照斯堪的那维亚卒中量表（Scandinavian stroke scale，SSS）的评分标准，若卒中患者的神经功能缺损程度评分小于30分，则是缺血性PSE的重要危险因素（P=0.004）。然而，Labovitz等［27］进行的多变量研究发现，如果校正了脑卒中的类型与其部位的因素影响，卒中的严重程度与ES就不再存在相关性。何亚华［28］的报道显示，CT所显影的梗死病灶的大小与癫痫的发作无关（P＞0.05）。因此，由临床、影像学所判定的卒中的严重程度能否作为PSE独立危险因素，目前还存在一定的争议。

5.5卒中后癫痫的发作类型PSE的发作类型很多，例如，SE、部分性发作继发全面性大发作、全面性强直-阵挛性发作及单纯部分性发作等，其中以最单纯部分性发作为常见。不同的卒中类型，其癫痫的发作形式也不尽相同。其中缺血性卒中以部分性发作最普遍，绝大部分是LS；此外，出血性卒中则以全身性发作最普遍，且绝大多数是ES。周发明等［29］在对98例脑卒中后癫痫患者进行研究发现，ES多为部分性发作继发全身性发作，卒中类型多为SAH和脑出血，而LS以单纯部分性发作为主，其卒中类型则多为缺血性卒中。Velioglu等［30］调查了1 174例首次卒中的患者后发现，有180例出现PSE，并且在随访期间，该PSE中有17例出现了SE。

5.6卒中后癫痫的脑电图表现PSE患者的EEG主要表现为轻、中度异常。神经元异常放电既可出现在病灶的同侧，又可出现在对侧或双侧，甚至为弥散性异常；最常见的表现是病灶同侧局灶性的慢波；少部分PSE患者的EEG显示为痫样放电，也有的患者其EEG是正常表现。周发明等［29］对98例PSE患者的EEG进行分析后发现，出现异常EEG的占73.5%，主要表现为局限性慢波活动和癫样放电。De Reuck等［31］在110例缺血性PSE患者的EEG回顾性分析发现，在EEG上出现额叶弥漫性慢波或节律性、间歇性的δ波活动的患者，其发生LS的概率较EEG正常的患者高。理论上而言，无论是何种形式的癫痫发作都应能在EEG上记录到其发作间期及发作期的痫样放电。然而实际工作中，常规的头皮EEG仅能记录到49.5%癫痫患者的痫样放电；但是如果对PSE患者进行多次的EEG检查，就可以很大程度上提高其痫样放电的发现率［32］。

6　卒中后癫痫的防治及预后

6.1脑卒中危险因素的一级预防脑卒中危险因素的一级预防参考美国心脏协会/美国卒中协会（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）2014卒中指南。不可干预的危险因素有：出生体质量过低、遗传因素、年龄、性别、民族及种族。可改变的危险因素有：日常饮食和营养、体育锻炼的缺乏、肥胖与脂肪分布、血脂异常、高血压、心脏病（非瓣膜性心房颤动、瓣膜性心房颤动及其他心脏病）、糖尿病、饮酒吸烟、无症状性颈动脉狭窄、偏头痛、睡眠呼吸暂停、炎症与免疫、女性口服避孕药（oral contraceptive，OC）和激素替代疗法、高同型半胱氨酸血症、高凝状态及药物滥用等。严格按指南要求控制可改变的危险因素，有利于预防脑卒中、预防卒中后癫痫的发生。

特别需要指出的是，关于AHA/ASA 2014卒中指南中的两点新建议：（1）睡眠呼吸暂停对有缺血性卒中/ TIA病史且合并睡眠呼吸暂停的患者，通过积极治疗睡眠呼吸暂停，就可明显改善其预后。因此，应对卒中患者进行睡眠试验检查，对那些曾经患过缺血性卒中/TIA史伴睡眠呼吸暂停的患者，进行持续性的气道正压通气疗法，就能够改善患者的临床预后（Ⅱb，B）。（2）高同型半胱氨酸血症不建议对近期发生过缺血性卒中/TIA患者做常规的高同型半胱氨酸血症筛查（Ⅲ，C）；而对于近期发生过缺血性卒中/TIA且合并有高同型半胱氨酸血症的患者，可以给予维生素B6、维生素B12及叶酸进行治疗，尽管能够降低同型半胱氨酸的水平，但是并无预防卒中的作用（Ⅲ，B）。

6.2脑卒中危险因素的二级预防（1）病因预防。同一级预防。（2）抗血小板聚集治疗缺血性卒中/TIA患者其发病不超过24 h的，可立即启动氯吡格雷和阿司匹林的双联抗血小板治疗；连续服药90 d（Ⅱb，B）。对于有TIA、缺血性卒中、冠心病及心房颤动的患者，通过抗血小板聚集药物与维生素K拮抗剂的联合治疗，能否降低脑血管及缺血性心血管事件尚且没有结论（Ⅱb，C）。冠状动脉支架置入术后及不稳定性心绞痛的患者或许是抗血小板聚集药物联合维生素K拮抗剂的适宜人群（AHA/ASA 2014卒中指南）。（3）抗凝治疗对已明确的非瓣膜性心房颤动所致的心源性栓塞患者应予以华法林进行抗凝治疗。（4）干预TIA。对于反复发作TIA的患者，其发生完全性脑卒中的风险极大，应积极寻找并治疗其病因。

6.3卒中后癫痫的治疗治疗原发卒中是如今PSE治疗的首要任务。预防ES重要的环节有：保持呼吸道通畅，维持水、酸碱度及电解质的稳定，控制脑水肿程度等。当今，多数专家学者建议不必对PSE患者采取常规的预防性抗癫痫治疗措施。ES发作能随着其原发疾病的改善而得到较好的控制，一般不需要进行较长时间的抗癫痫治疗，仅少数患者需加用抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDS）短期的治疗。对LS患者来说，由于其颅内已形成致痫病灶，所以需要进行长期的、规范化的抗癫痫治疗，多数PSE患者的癫痫发作控制得比较满意，仅少数患者疗效不佳，此时需给予联合用药或外科手术。Broderick等［33］的研究显示，针对缺血性PSE患者而言，仅需要对于缺血性卒中进行规范化的治疗外，而不必予以AEDS治疗。Schachter等［34］认为，那些痫性发作得到控制的PSE患者，在病情平稳2～3个月后，可适当考虑逐渐停用AEDS并密切观察；但是，对于再次发生PSE的患者，应当予以正规抗癫痫治疗。目前，一些学者认为，目前对于需要抗凝、抗血小板聚集治疗的老年患者来说，左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴喷丁及托吡酯等一些新型的AEDS，是控制PSE的效果最佳的一线药物。目前，针对SE患者的治疗，首选药物仍为苯二氮类，尤其是地西泮（diazepam）及劳拉西泮（lorazepam）。

6.4卒中后癫痫的预后PSE患者的预后一般良好。据多个研究显示，单药治疗PSE，1年内完全控制率为54% ～67%［35-36］。PSE可使病情加重，甚至死亡，其病死率报道各有差异。Vercueil等［37］研究发现，LS与ES的患者比较，二者的病死率并不存在较大差异。卒中后痫性发作是住院病卒中患者死亡率高的重要预测因素［38］。

7　展　望

只有做好卒中的一级及二级预防，尽量防止卒中的发生，才有降低PSE发生率的可能。其次，关于PSE的治疗，到目前为止，仍然没有任何指南能够给出具体的指导性意见。因此，对PSE的发病率、发病机制、相关危险因素、致死率、预防治疗及预后等多方面的研究，需有待于进一步全面、深入的探索。对PSE进行大样本、多中心的临床研究，可以帮助临床医务工作者选择更有利的AEDS对患者进行治疗，以帮助提高疗效及患者的生活质量。

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