原发性高血压与水盐代谢相关基因研究进展

王月　综述　周建中　审校

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆　400016)



原发性高血压与水盐代谢相关基因研究进展

王月综述周建中审校

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆400016)

原发性高血压是心血管疾病中最常见的疾病，其发病受遗传、环境及个人生活等因素影响。水盐代谢异常为原发性高血压发病机制之一，与水盐代谢相关的基因可能与原发性高血压的发病相关。现就原发性高血压与水盐代谢相关基因的研究进展做一综述。

水盐代谢；基因；原发性高血压

高血压是心血管疾病中发病率最高的疾病，可导致心、脑、肾、血管等靶器官的损害。原发性高血压(essential hypertension，EH)在高血压患者中占95%，其发病原因尚不明确，故无法对其主要病因进行针对性的治疗，目前对EH的治疗仍以经验性治疗为主[1]。寻找EH的病因和危险因素对高血压的防治具有重要意义。遗传因素在EH的发病过程中有重要作用，其遗传度为30%～60%[2]。目前已知的EH候选基因已涉及多个系统或功能，包括交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、利钠肽、激肽释放酶-激肽系统、生长因子和激素、骨架蛋白和黏附分子、细胞内信使、脂质代谢、糖代谢、离子通道或转运体等。水钠潴留为EH重要发病机制之一，在EH的发生及维持中发挥重要作用。与水盐代谢相关的基因已被作为EH的候选基因。现就EH与水盐代谢相关基因的研究进展做一综述。

1　α-内收蛋白基因

内收蛋白是由α、β、γ亚单位基因构成的异源二聚体细胞骨架蛋白，可影响肾小管对钠离子的重吸收，其三个亚单位基因分别由位于不同的染色体上的α-内收蛋白(α-Adducin，ADD1)、ADD2、ADD3基因编码。目前，α亚单位基因研究最多，与EH的关系最密切。人类ADD1基因定位 4p16.3, 全长约85 kb,有17个外显子和16个内含子，其第10外显子上第614位碱基G->T突变可导致氨基酸序列第460位的甘氨酸突变为色氨酸(G460T)，该基因突变可增加肾小管细胞中Na+-K+-ATP 酶的活性，从而增强肾小管对钠的重吸收，引起水钠潴留，导致血压升高。有相关研究表明携带GT、TT基因型的患者，其血压、身体质量指数、低密度脂蛋白水平与GG基因型患者相比明显较高[3]，对利尿剂(氢氯噻嗪)反应效果更显著[4]，Kundu等[5]甚至称ADD1基因为“肾性高血压基因”。Zhang等[6]的病例对照研究还显示在ADD1基因的多个多态位点当中，rs4963位点多态性与EH最相关，且在女性患者中表现尤为明显。而Liao等[7]的meta分析发现，在亚洲人群中T等位基因携带者发生EH的风险较大，而在黑人与白人中却无确切相关性，表明ADD1基因存在明显种族差异。

2　上皮细胞钠离子通道基因

上皮细胞钠离子通道(epithelia sodium channel，ENaC)基因有α、β、δ、γ 4个亚单位基因，其编码基因分别为SCNN1A、SCNN1B、SCNN1D和SCNN1G基因，各位于12号、16号、1号和16号染色体上，有功能的ENaC复合体由α、β、γ亚单位基因组成，其中α亚单位基因起主要作用，主要负责Na+的重吸收，β、γ亚单位基因则起协同作用，通过调节Na+的重吸收进而影响血压[8-9]。目前，αENaC T663A 多态性研究较多，在α亚单位基因第13外显子上存在A1987G突变，可导致其编码的663位苏氨酸变异为丙氨酸(T663A)，该基因突变可使ENaC对Na+的重吸收作用增强，引起水钠潴留进而影响血压；但Yang等[10]的meta分析发现αENaC T663A 多态性与EH相关性并不明确，可能不是EH的危险因素。也有研究显示：在汉族人群中，SCNN1A基因上 rs13306613多态性位点与舒张压有关，SCNN1B基因上 rs12447134多态性位点与收缩压有关，在SCNN1G与SCNN1B基因上也存在多个基因多态性位点与血压调节相关[2]。

在ENaC的表观遗传学研究中发现：端粒沉默破坏因子(Dot1) 即组蛋白H3第79位赖氨酸(H3K79)甲基转移酶，可与位于9号染色体上的融合基因Af9相互作用，使位于αENaC 启动子区的组蛋白H3K79 甲基化而抑制αENaC的转录。醛固酮可通过激酶-1使Af 9磷酸化，影响Dot1a-Af 9的形成，减弱Dot1a-Af 9对αENaC的抑制作用，影响ENaC对Na+重吸收，进而影响水盐代谢及血压[11-12]。

ENaC基因突变还可引起Ⅰ型假性醛固酮减少症、Liddle综合征这两种在血压上表现相反的遗传性疾病[13]。Ⅰ型假性醛固酮减少症为一种遗传性低血压性疾病，α、β、γ亚单位基因突变均可引起[9,14-15]；而Liddle综合征则为一种遗传性高血压性疾病，主要由β、γ亚单位基因上的PY基序突变引起[16-17]。

3　心钠素基因

人类心钠素(atrial natriuretic peptide，ANP)基因(NPPA基因编码ANP前体)位于1号染色体，有3个外显子、2个内含子[18]，其编码的ANP即心房利钠肽、心房利钠因子，是机体调节水盐代谢的重要物质，还有舒张血管、对抗RAAS等作用。其相关基因突变可改变ANP表达水平，进而影响机体水盐代谢平衡，引起血压变化。有文献表明ANP基因突变与EH、心房颤动、心力衰竭等多种心脑血管疾病相关，NPPArs5068、rs5065(2238T>C)等基因多态性可能与EH相关[19]。另有研究显示NPPArs2270915基因多态性与延边地区汉族EH相关，而与朝鲜族EH无相关性[20]。Chandra等[21]亦发现ANP基因、醛固酮合成酶(CYP11B2)基因表达异常与EH明显相关。

4　CYP11B2基因

CYP11B2基因在醛固酮合成过程中起关键作用，而醛固酮是一种主要作用于肾脏的盐皮质激素，有强大的促进水钠重吸收的作用，进而影响血压。故可编码CYP11B2基因被认为是EH的一个重要的候选基因。有研究显示该基因启动子区域的-344C/T多态性位点与EH有关[22]；与TT基因型患者相比，携带CC、CT基因型的患者血压明显较高，对缬沙坦的降压效果更好[23]。Li等[24]的meta分析亦表明此位点与EH相关，尤在汉族表现明显；但也有meta分析显示-344C/T多态性位点与EH并不相关[25]。

5　其他

SLC12A3基因位于16q13，其编码的钠氯共同转运子TSC是一种对噻嗪类利尿剂敏感的离子通道，可调节钠重吸收，故SLC12A3基因亦被作为EH的候选基因[26]。WNK4为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(WNKs) 4个亚型之一，其编码基因与EH相关，有文献表明WNK4基因突变与家族性高血钾性高血压即Gordon综合征或Ⅱ型假性低醛固酮血症的发病有关，且WNK4还可影响ENaC的活性[27]。RAAS激活不仅可以收缩血管，还可刺激醛固酮的释放，进而增强肾钠重吸收，故RAAS基因亦可影响水盐代谢平衡。在RAAS中研究较多的有血管紧张素原基因(angiotensinogen，AGT)、血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme，ACE)和血管紧张素Ⅱ 1型受体( angiotensin type 1 receptor，AT1R) 基因。研究显示AGTrs3789678、AGTrs2493132、ACErs4305和AT1Rrs275645基因多态性与EH相关[28]。还有文献表明ACE、CYP11B2和 α-ADDUCIN基因多态性之间存在相互作用，可增加水钠潴留的作用，导致EH的发病风险增高[29]。

6　展望

虽然目前相关研究发现了多个血压/高血压的遗传易感位点；但这些位点对人群血压水平影响很小[<1 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)]，对高血压发病风险的贡献也很弱[1]。现虽简单阐述了水盐代谢相关基因的研究情况；但这些基因对EH及心血管疾病的发病预测价值仍不大。高血压的易感基因多为微效基因，在不同人群、不同地区、不同种族之间存在明显差异，且受环境、基因与基因之间相互作用、样本及样本量等因素的影响，仍需新的、合理的、大规模的 、更加深入的研究，进一步探讨相关基因与EH的关系，从而在预防和治疗心血管疾病方面提供新的突破。

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Research Progress of Relationship Between Water-salt Metabolism Related Genes and Essential Hypertension

WANG Yue, ZHOU Jianzhong

(DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

Essential hypertension is the most common cardiovascular disease, and is influenced by genetics, environmental, and personal behavioral factors. The disorder of water-salt metabolism is one of the most important mechanisms of this disease,and its related genes may play an important role in the development of essential hypertension. This article reviews the current research progress of relationship between water-salt metabolism related genes and essential hypertension.

Water-salt metabolism; Gene; Hypertension

2016-01-14修回日期：2016-03-01

王月(1990—),在读硕士，主要从事高血压研究。Emall：154284744@qq.com.

周健中(1964—),主任医师，硕士，主要从事高血压、冠心病、心力衰竭、心律失常研究。Emall：115155663@qq.com

R544.1

A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.04.009