高原缺氧、耐缺氧与心肌β1受体基因多态性相关性研究

林梦娇，魏玲

·高原医学·

高原缺氧、耐缺氧与心肌β1受体基因多态性相关性研究

林梦娇，魏玲

高原；缺氧；耐缺氧；β1-肾上腺素受体；基因；多态性

缺氧（hypoxia）是指机体组织得不到充足的氧气，或者不能充分运输及利用氧气时，机体组织的形态结构、代谢甚至机能发生异常变化的病理过程［1-2］。由于心肌活动消耗的能量主要为机体有氧代谢所产生，而且心肌耗氧量大，当心肌供氧不足或氧气利用障碍时，均可使心肌细胞能量产生不足，导致心肌结构和功能的改变。缺氧引起心室舒张和收缩功能明显降低，心室功能受损，引起心肌细胞氧化应激导致心肌炎症、相关的病理改变、左心室功能障碍等，最终诱发心室肥大甚至衰竭［3-4］。

心肌细胞上存在大量的β1-肾上腺素受体（β1-AR，）［5-6］，慢性缺氧与交感神经张力的增高有着密切的关系，由于交感神经兴奋直接作用于心肌β1-AR，从而使得心率加快，心肌收缩力和心输出量增加。因高原寒冷、低氧等引起高原肺水肿、高原红细胞增多症、高原心脏病等急慢性高原病，严重威胁高原居民和部队官兵的身心健康。而缺氧与β1-AR有着密切的关系，表现出较大的个体差异，而β1-AR存在基因多态性，因此本研究探讨缺氧与β1-AR基因多态性的相关性，希望能更深一步的了解高原缺氧对心肌的损害。

1 β1-AR概述

1.1 β1-AR的结构、分布、功能β1-AR存在于10号染色体短臂，q24-26，无内含子。主要由一个86 bp的5’非翻译区、一个编码447个氨基酸残基组成的蛋白质开放阅读框和一个有900 bp的3’非翻译区3个部位组成［8］。心肌细胞存在大量β1-受体，β1受体对心肌起着正性变时变力效应，导致心率加快，心肌收缩力、心输出量增加以及外周血压升高［7］。

1.2 β1-AR基因多态性β1-AR存在多种基因多态性，而145A/G（Ser49Gly）和1165G/C（Gly389Arg）这两种基因型与心血管疾病的关系最密切［9］。在β1-AR的Ser49Gly基因多态性中，第49位氨基酸Gly取代了Ser，由于氨基末端对受体在细胞膜上定位与配体耦联是相当的重要，因此，与野生型相比，Gly49改变了氨基末端的结构，可以对心率产生极大的影响［10］。Podlowski等发现，在β1-AR的Gly389Arg基因多态性［11-13］中，在389位Arg取代了Gly［11-12］。

2 β1-AR基因多态性与高原缺氧的相关性

2.1 β1-AR基因多态性与高原高血压的相关性高血压在高原环境下的发生率很高［3］。机体进入高原后，激活交感-肾上腺系统，使得儿茶酚胺类增多，增加心输出量，收缩机体的周围小血管，最终使得血压升，故高原高血压病的病理生理学基础可能是，机体缺氧刺激交感神经系统活性亢进。交感神经兴奋时释放的多种神经递质作用于心血管系统，参与调节心血管的活动［13］。因为在调节肾脏内分泌和血管张力方面，β受体发挥着相当重要的作用，故编码其基因的多态性可能与高血压发病的遗传有着密切的关系。大量的研究发现，β1-AR基因多态性与高血压的发病及治疗有密切联系［14-15］。

Rathz等［15］、李俊萍等［14］发现，在激动剂长期作用下，基因型Gly49比Ser49更容易出现下调。因此，在高原缺氧条件下，长期交感神经兴奋作用于β1-AR，其Gly49基因型容易出现下调，携带该基因型的人进入高原地区出现血压升高后，继而血压趋近平稳或者降低，可能更容易习服高原环境。Humma等［16］发现，携带Arg389纯合子等位基因个体的心率和舒张压比携带1～2个Gly389的个体要明显升高。Shioji等［17］研究结果表明，携带Arg389纯合子基因型者比携带其他基因型者更易患高血压。由此可以推断，当携带Arg389纯合子的人进入高原地区后，更容易发生高原高血压。

2.2 β1-AR基因多态性与高原静息心率的相关性

对于急性进入高原的人群，无论休息还是运动，心率都会显著加快的首要原因是交感神经的兴奋性增加，引起儿茶酚胺类增多，引起心率加快［18］。一般情况下，伴随机体对高原缺氧的习服，心率会逐渐降低、甚至恢复到其在平原的水平［19］。但运动时，机体的心率仍比其平原水平高。研究提示，对β1-AR进行脱敏治疗，减少β1-AR的密度，促进了高原习服［19］。所以，当身处高原缺氧环境中，减慢心率，降低心肌耗氧量是可以保护心脏的。

李俊萍等［14，20］研究发现，βl-AR的Ser49Gly和Arg389Gly基因多态性均与静息心率（RHR）有相关性，携带Arg389纯合子的个体比Gly389纯合子的静息心率高，其主要原因是Arg389受体基础状态下的腺苷酸环化酶活性和异丙肾上腺素激动的腺苷酸环化酶活性均比Gly389受体高。研究结果与Bengtsson等［21］的一致。在“心率×收缩压”这一评估心肌氧耗的指标中，Arg389纯合子携带者与Gly389携带者相比显著升高［22］。因此推测，在高原缺氧环境下，Arg389等位基因携带者因耗氧量较高，可能高血压、冠心病等心血管病发病率高于Gly389等位基因携带者。

2.3 β1-AR基因多态性与高原心力衰竭的相关性

缺氧刺激交感神经兴奋，反复作用于心肌上的β受体，使得心肌细胞发生凋亡、心室重塑，最终导致心力衰竭［23］。慢性心力衰竭（CHF）是多种心血管疾病的终末期，是心脏重构、血流动力学、神经激素、遗传因素、能量代谢等多因素共同参与、相互作用的发展过程。在非心力衰竭心室中，β1与β2-AR的比例约为77∶23；心衰时，β1-AR脱敏或下调，对异丙肾上腺素介导的心肌收缩反应明显减低［24］。临床上心衰患者对于β受体阻滞剂和激动剂的反应有明显的个体差异，β1-AR信号传导的改变在心衰进程中也表现出明显的个体差异。鉴于β1-AR Arg389Gly和Ser49Gly多态性在体外功能研究中有明显的不同作用，提示高原心衰的病理生理变化可能与β1-AR基因多态性有关。Wagoner等［25］在心衰患者中进行运动峰值耗氧量测试发现，携带Gly389纯合子个体没有Arg389纯合子个体耗氧量高。Biolo等研究表明，βl-AR Arg389基因多态性具有心力衰竭的遗传易感性［26］。而Fiuzat等［9］发现，与携带Gly389个体相比，Arg389有更强交感神经活性和血浆肾素活性，而对受体阻断剂更易敏感，使得心率、心肌收缩力、舒张压降低更明显。李俊萍等［14］发现，在激动剂长期刺激下，携带Gly49基因型的β1-AR脱敏更明显，提示Gly49变异可能有利于心衰患者的存活，进一步说明心衰时β1-AR脱敏化对心肌起保护性作用。因此，携带Arg389、Ser49基因型更容易促使高原心衰的进展。

综上所述，许多心血管疾病的发生、发展及治疗如心肌梗死、高血压、心衰等，都与β1-AR基因多态性密切相关，而缺氧环境又会加重这些心血管疾病的发生，因此，β1-AR基因多态性与高原缺氧可能有着密切的关系。

3 展望

生活在高原地区，影响人体最重要的因素是缺氧，人体当中代谢最旺盛的器官之一就是心脏，而高原长时间的缺氧会严重损害心肌，引起心肌组织功能障碍，进一步会影响整个心血管系统功能，最终导致心力衰竭，影响人体健康、工作及运动能力。而β1-AR是心肌含量最多的受体［5-6］，在交感神经活跃的状态下产生明显的功能。因此，研究β1-AR基因多态性与高原缺氧、耐缺氧、高原习服（适应）的相关性，对进驻高原官兵的筛选意义重大，同时让人们对高原反应及疾病有了更深一层的了解，降低高原疾病的发生率、死亡率。

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2015-08-11）

成都军区“十二五”重点课题（B12022）

650032昆明，成都军区昆明总医院地方干部病房（林梦娇，魏玲）；昆明医科大学成都军区昆明总医院临床学院地方干部病房（林梦娇）

魏玲，E-mail：weiling43@163.com