microRNA在尿路上皮癌中的应用研究进展

李俊峰 张学斌 纪志刚

·综述·

microRNA在尿路上皮癌中的应用研究进展

李俊峰 张学斌 纪志刚

尿路上皮癌(urothelial cell carcinoma，UCC)具有多中心、多发、复发的特点，可以发生在被覆尿路上皮的肾集合管、肾盂肾盏、输尿管、膀胱及尿道。根据肿瘤部位的不同，UCC可分为上尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)和下尿路上皮癌,前者主要包括肾盂癌和输尿管癌，后者包括膀胱尿路上皮癌(urothelial carcinoma of bladder，UCB)和尿道癌。UCC的发病机制尚未完全阐明，近年来的研究表明microRNA(miRNA)与尿路上皮肿瘤有关。

miRNAs是一类不编码蛋白质的小RNA。1993年，Ambros和Ruvkun的实验室发现了第一个miRNA(lin-4)[1-2]，其后miRNAs逐渐成为研究热点。研究表明miRNAs与心血管疾病[3]、神经系统疾病[4-6]、自身免疫相关疾病[7-8]等诸多系统的疾病有关。近年的研究发现多种miRNAs在UCC的诊断、复发评估甚至治疗方面有较大应用价值。本文综述如下。

一、miRNAs概述

miRNAs是一组19～24核苷酸长度的非蛋白质编码的RNA，主要通过控制靶向mRNA来调控基因表达。其生物合成过程如下[9]：首先，在细胞核内，DNA在RNA聚合酶Ⅱ或Ⅲ的作用下合成pri-miRNA；pri-miRNA在Dorsha酶作用下生成具有发卡结构的pre-miRNA；随后pre-miRNA通过核孔运输到细胞质中，在Dicer酶作用下生成成熟的核苷酸长度为19～24的miRNA双链结构，其中一条链与RNA 诱导的基因沉默复合体(RNA-induced silencing complex，RISC)结合并参与靶向mRNA的调控，另外一条链被降解或者排除细胞外。细胞主要通过以下几种方式排出miRNAs[10]：①外泌体形式；②RNA结合蛋白形式；③细胞胞吐形式。在细胞外，miRNAs具有很好的抗RNA酶降解能力，只有少部分裸露的miRNAs被RNA酶分解，大部分与RISC结合、存在于微泡以及被修饰(甲基化、腺苷化、尿苷化)的miRNAs 均很少被降解。此外，即使是在极端温度和pH环境、10个冰冻再解冻过程[11]或者含量较低时，miRNAs也具有很好的可检测性，因此可能成为UCC的生物标志物。

二、miRNAs与UCC的关系

1.miRNAs与UTUC：由于UTUC发病率相对较低，相关的miRNAs研究较少。Kriebel等[12]研究表明miRNAs可用于区分正常组织和UTUC肿瘤组织，miRNA-21, miRNA-96,miRNA-135,miRNA-141,miRNA-182, miRNA-205, miRNA-429 和miRNA-520b在UTUC肿瘤组织中高表达，其中miRNA-205在分化程度低的UTUC中表达更高。他们首次发现miRNAs与UTUC的诊断相关性，miRNA-141作为UTUC诊断标志物的接收者受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析,其曲线下面积(area under curve，AUC)值为0.726。Tao等[13]发现10种可用于UTUC诊断的miRNAs(miRNA-664a-3p, miRNA-431-5p, miRNA-423-5p, miRNA-191-5p, miRN·A-33b-3p, miRNA-26a-5p, miRNA-22-3p, miRNA-16-5p,let-7b-5p和let-7c)，ROC曲线分析，其AUC值大于0.8。临床病理诊断上，由于肾盂癌与肾细胞癌可以相互侵犯相邻组织的特点，有时病理上难以鉴别肿瘤的来源。Zaravinos等[14]利用组织标本首次证实miRNAs表达可用于区分UTUC和正常肾组织，发现16 种在UTUC低表达以及5种高表达的miRNAs，其中miRNA-3648, miRNA-638, miRNA-3656和miRNA-3687被认为是最好的区分UTUC与肾细胞癌的标志物。Izquierdo等[15]对150例UTUC进行了多中心回顾性研究，首次对比非进展UTUC与进展UTUC组织中miRNAs的表达差异，结果表明两组miRNAs表达存在差异，同时表达miRNA-31和miRNA-149的亚组具有较高肿瘤进展，且表达miRNA-149的亚组具有更短的生存时间。上述研究表明miRNAs与UTUC的诊断及预后相关，有用于UTUC的辅助诊断、鉴别诊断以及预后判断的潜在可能，但尚需大样本量的前瞻性研究证实。

2.miRNAs与UCB：①miRNAs与UCB的诊断：目前，UCB的诊断主要依据泌尿系影像学、尿细胞学或者膀胱镜下病理活检。其中，尿细胞学检查特异度高达98%，但敏感度差，总体敏感度为34%，对不同分级肿瘤的敏感度分别为1级12%、2级26%、3级64%[16]。膀胱镜仍是诊断和术后随访的主要手段，但有创性为其弊端。因此，寻求一种简单、无创、经济、可行性高的生物标志物成为近年来研究的热点。Wszolek等[17]利用组织中miRNA-200c, miRNA-141和 miRNA-30b诊断浸润型UCB，敏感度为 100%，特异度为 96.2%。Long等[18]研究显示尿液沉渣中miRNA-26a,miRNA-93, miRNA-191和miRNA-940的诊断敏感度及特异度分别为 88% 和78%，诊断TaG1、T1G3、≥T2UCB的敏感度分别为80%、95%、90%。为避免尿液沉渣中其他成分对检测结果的影响，Zhang等[19]以尿液离心后上清液中miRNA-99a 和miRNA-125b的表达作为诊断模型，其敏感度、特异度分别为86.7%、81.1%，阳性预测值(PPV)为91.8%；应用miRNA-125b区别低级别和高级别UCB，其敏感度、特异度分别为81.4%、87.0%，PPV为93.4%。以上研究表明不同样本中的多个miRNAs组合，均具有理想的UCB筛查诊断意义，miRNAs不仅可以用于诊断UCB，并且在不同分级的UCB中诊断的敏感度和特异度不同，可能用于UCB的早期筛查诊断。相比传统的细胞学及膀胱镜检查，miRNAs可能有更高的诊断准确性。Snowdon等[20]通过检测8例患者尿液中的miRNA-125b 和miRNA-126以诊断UCB，其敏感度为100%，特异度为80%，明显高于细胞学检查的敏感度和特异度(50%和80%)，表明与细胞学检查相比，这2种miRNAs可以提高UCB的诊断准确率。Sapre等[21]利用尿液中6种miRNAs(miRNA-16, miRNA-200c, miRNA-205, miRNA-21,miRNA-221和miRNA-34a)联合诊断UCB，验证组ROC曲线分析，其AUC、敏感度和特异度分别为0.74、88%和48%；T1期肿瘤和大体积肿瘤ROC曲线分析，其AUC分别为0.92和0.81；验证组膀胱镜的使用率下降约30%。表明这组miRNAs可以用于UCB复发的监测，若联合膀胱镜检，可能降低漏诊率、死亡率以及费用。此外，由于手术前后miRNAs表达水平存在差异，检测术后1种或多种miRNAs的表达水平，可用于评估术后肿瘤治疗效果及复发监测。Yamada等[22]对比手术前后尿液中miRNAs 的表达，发现术后miRNA-96和miRNA-183的表达较术前均明显下降(miRNA-96：695±304 vs 1 411±474，P=0.024 1；miRNA-183：1 522±754 vs 7 462±3 162，P=0.004 5)；但miRNA-183在炎症状态下同样升高，术后机体炎症反应下降时其表达也会下调，出现假阳性结果。所以miRNA-96适合于肿瘤检测，miRNA-183更适合于肿瘤分级；若细胞学检查联合miRNA-96检测，细胞学检查的敏感度可从43.6%升至78.2%。②miRNAs与UCB分期、分级：膀胱癌的分期、分级与膀胱癌的复发和侵袭行为密切相关，是判断膀胱肿瘤预后最有价值的指标之一。近期研究表明miRNAs在不同分期、分级的膀胱癌中表达存在差异，说明miRNAs有可能用于辅助临床膀胱癌的分期、分级。Dip等[23]对miRNAs与UCB肿瘤分期之间的关系进行了研究，研究对象包括pTa、pT2～3UCB患者各30例，发现miRNA-100在pTaUCB中100%低表达，而miRNA-205在pT2～3的表达水平较pTa明显增高(6.91 vs 0.07，P<0.001)。Wei等[24]对比分析了7种miRNAs在正常人、高级别和低级别膀胱癌中的表达差异，仅发现miRNA-182在高级别UCB中高表达，差异有统计学意义(P<0.001)，ROC曲线分析，其AUC为0.782，可能作为高级别UCB的检测指标。Pignot 等[25]研究发现15种 miRNAs 在膀胱癌组织中异常表达，其中miRNA-146b 和miRNA-9在肌层浸润组表达显著升高，并发现 miRNA-9，miRNA-182 和 miRNA-200b 与浸润性膀胱癌的浸润性有关。Xie等[26]对28例浸润性膀胱癌样本及11 例非浸润性膀胱癌样本进行了分析，发现浸润组有7 种异常表达的miRNAs: miRNA-29c，miRNA-200a，miRNA-378，miRNA-429，miRNA-200c 和miRNA-141表达升高，miRNA-451表达下降，这些miRNAs可能与肿瘤的浸润性有关。刘国元等[27]纳入24例新鲜膀胱组织(12例非浸润性和12例浸润性膀胱癌)进行研究，发现和对照组相比，非浸润性和浸润性膀胱癌组织中 miRNA-720相对表达水平上升了11.8、 10.0倍；miRNA-191上升了7.3、4.5倍。非浸润性和浸润性膀胱癌组织相比，miRNA-720的表达水平无显著性差异(P>0.5)， 而 miRNA-191的表达水平浸润性膀胱癌组织较非浸润性膀胱癌组织下降(P<0.5)。虽然较多miRNAs 被发现可能与肿瘤的分级、分期有关，但仍需大样本的前瞻性实验进行验证，以探索是否可能用于预测肌层浸润进展及预后。③miRNAs 与UCB预后：目前临床和病理分期、分级被广泛应用，但由于其主观性较强，导致存在诊断上的差异现象，例如大约50%诊断为高级别UCB的患者3年间并无肿瘤进展[28]，并且病理难以估计病情进展，治疗决策往往受到影响，因此，对膀胱癌患者疾病进展的准确预测具有重要意义。Rosenberg等[29]研究表明组织中miRNA-29*c低表达在不同分组中均预后较差，非浸润型UCB中位生存时间为35个月，T1UCB生存中位数为61个月，T1高级别UCB中位生存时间为38个月，均比同组对照预后差。Zhang等[30]研究发现miRNA-101与膀胱癌预后相关，Kaplan-Meier生存曲线分析显示肿瘤组织miRNA-101低表达者生存更差(P=0.004)，多因素回归模型提示miRNA-101低表达可作为预后因素(P=0.028,HR0.451, 95%CI：0.237～0.735)。Andrew等[31]研究表明miRNA-34a在UCB中显著下降2～3倍，Kaplan-Meier生存曲线分析显示miRNA-34a 低表达者首次出现复发的中位时间为1.15年，高表达者则为2.84年(P=0.04)，作者认为miRNA-34a可作为UCB的预后评估指标。Pignot等[32]发现6种在UCB降低的miRNAs以及3种升高的miRNAs，其中miRNA-100和 miRNA-361低表达者具有更长的生存时间(P=0.032和0.044)；高表达miRNA-92A, miRNA-19A和miRNA-20A者预后更差，5年生存率分别为30.0%、37.5%和 33.3%，而低表达者的5年生存率分别为75.0%、60.0% 和 66.7%。因此，单种或联合多种miRNAs检测可能作为判断UCB预后的指标。

三、UCC研究中miRNAs与相应基因靶点

在研究miRNAs在UCC诊断、预后、复发评估方面价值的同时，miRNAs与特定基因靶点的结合及其机制也是重要的研究内容。

首先，通过对比肿瘤组织以及周围正常组织中基因表达水平的差异可以帮助发现更多的miRNAs相应靶点。Xu等[33]通过对比28例肿瘤样本和相应周围正常组织中BCL-2以及MCL-1基因表达水平，发现在肿瘤组织中BCL-2以及MCL-1处于高表达状态，而miRNA-29c表达下降。BIU-87细胞实验明确证实，miRNA-29c可以通过下调BCL-2以及MCL-1的表达诱导细胞的凋亡，起到减少细胞数量的作用。Andrew等[31]发现了一种新的序列预测型miRNA-34a靶向基因—S100P。通过组织中S100P基因的测定发现，其表达水平与miRNA-34a相反，标准化的S100P在肿瘤组织中的表达是正常组织的4.6倍，而标准化的miRNA-34a在原发以及复发肿瘤组织中的表达仅仅是正常组织的1/3。此外，孙文等[34]选取48对膀胱癌根治术后癌组织及癌旁组织进行研究，发现膀胱癌组织中miRNA-34a呈低表达，并且与肿瘤分期有关(P<0.01)；MAT2在癌组织中表达明显上调。同时应用MiRanda、Mirwalk、Targetscan软件预测到miRNA-34a与MAT2的mRNA有结合位点，荧光素酶实验结果表明MAT2可能是MiR-34a的潜在靶向基因。

细胞水平的探索性研究可以很好地发现miRNAs与基因表达水平对膀胱癌细胞株增殖及侵袭力的影响，进而推测其与临床疾病进展的关系。Zhang等[35]实验表明miRNA-30a通过抑制T24以及5637膀胱癌细胞株Notch 1基因的3’-非翻译报告区的活性，从而限制细胞的增殖、转移力和侵袭力。Xie等[26]发现经过pre-miRNA-9转染的T24膀胱癌细胞株，其表达CBX7水平降低，细胞的侵袭力增加，证实CBX7基因可能是miRNA-9的直接靶向基因。 Morais等[36]观察到经过miRNA-100转染后的细胞其SMARCA5和mTOR基因的表达明显降低。其中SMARCA5主要参与DNA的修复，降低其表达会促进染色体的不稳定性，使肿瘤易发展为高级别UCC；mTOR基因主要参与PI3K/AKt/mTOR通路，降低mTOR的表达是很多肿瘤的发生因素。

基因敲除及免疫组化技术在UCB中的应用增加，可以更好地在分子水平直接证实miRNAs的特定靶向基因。Jia等[37]探究miRNA-126与ADAM9的关系时发现，miRNA-126表达水平升高可以降低肿瘤细胞的侵袭能力，ADAM9在肌层浸润性膀胱癌中表达升高，敲除ADAM9基因后，细胞的侵袭力下降，实验性地上调ADAM9表达时，细胞可再次获取侵袭力，说明ADAM9有可能作为预后的一个参考指标。Fischer等[38]进行了294例移行细胞肿瘤组织的PDCD4免疫组化染色分析，发现组织病理级别越高，胞质及胞核PDCD4染色越差，而miRNA-21表达水平相应升高，两者呈反向关系。

四、总结和展望

随着对miRNAs在膀胱癌诊断、病理分期分级、治疗及预后监督等方面的作用有了初步的认识，越来越多的研究机构及临床泌尿外科医师开始重视探讨及发掘miRNAs在UCC中的临床应用价值。

本文通过总结近期发表的与UCC有关的miRNAs的研究结果得出以下结论：单一或者联合多种miRNAs与UTUC诊断、预后相关，可作为UTUC辅助诊断、鉴别诊断、预后判定的一项指标；miRNAs与尿道癌的关系，尚未有论文发表；UCB患者的不同来源样本(血、尿、组织)中联合多种miRNAs，均具有理想的筛查诊断意义，其灵敏度及特异度均达80%以上，且在不同分级的UCB中诊断的灵敏度和特异度不同，可据此原理探索一种新的用于筛查早期UCB的肿瘤标志物；此外，miRNAs还可用于检测术后肿瘤治疗效果及复发监测,如果联合膀胱镜检，可能降低漏诊率、死亡率以及费用。但是，目前研究中仍存在诸多待解决的问题：①样本量小，前瞻性实验少；②实验样本来源冗杂，并未探讨同一患者不同组织来源的miRNAs表达是否一致，以对比发现表达率较高的组织来源，用于早期筛查；③miRNAs测量标准不统一；④在对比肿瘤组织与肿瘤旁正常组织的miRNAs表达差异时，未考虑“范围效应”问题。“范围效应”是指所谓的肿瘤旁正常组织实际上已经存在肿瘤变异，只是因为目前的诊断手段难以明确肿瘤变异极早期的改变，从而在分析miRNAs表达差异时得到不精确的结果。所以，若要更好地将miRNAs 应用于UCC的早期筛查及诊断、基因靶向治疗和预后评估，需行大量研究，包括：①大样本、多中心、前瞻性研究；②进行同一患者不同组织来源的miRNAs表达差异分析，探索新的肿瘤标志物；③研究一种新型的简单易操作、经济适用的miRNAs检测手段，使miRNAs检测方法规范统一化；④对患者进行全程的病程随访，复诊时重新检测miRNAs的表达情况，排除“范围效应”以及检测方法的误差。

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(本文编辑：徐汉玲)

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10.3870/j.issn.1674-4624.2016.06.016

2016-09-29)