老年肾细胞癌患者的治疗进展

熊伟　钟朝晖　赵晓昆

410011 长沙，中南大学湘雅二医院泌尿外科



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老年肾细胞癌患者的治疗进展

熊伟钟朝晖赵晓昆

410011 长沙，中南大学湘雅二医院泌尿外科

人口老龄化是我国目前所面临的一个重大人口问题，国际通行观点将年龄超过60周岁的人群称为老年人。我们结合自身临床经验及相关文献报道[1]，发现近年来老年人群中肾细胞癌(RCC)的发病数量呈明显增长趋势。RCC的预后相对较差，大约1/3的患者在疾病确诊时已经发生远处转移，而在所有接受过治疗的患者中，约有一半的患者将发生局部复发或远处转移[2]。

局部肾癌的标准治疗方法为根治性肾切除术(RN)，然而对于高龄或虚弱患者，考虑到手术的风险较大，该术式并不一定是最佳的治疗选择。随着保留肾单位手术(NSS)和腹腔镜手术技术的发展，临床医师在对局部RCC患者进行治疗时拥有了更多的选择。如今，众多更为微创的治疗方法(如射频消融、冷冻消融、高强度聚焦超声等)在技术上已经成熟，与此同时，人们也正在对主动监测(active surveillance，AS)的处置效果进行评估，而靶向治疗药物的出现极大地改善了伴有远处转移的RCC患者的预后。然而，老年患者(年龄超过75岁)在使用靶向药物时需特别留意其药物不良反应的发生，因为这类患者经常伴有其他合并症，在服用靶向药物的同时，可能还需要服用多种其他药物，不同药物之间的相互作用，可能导致患者体内各种药物代谢过程的改变。

治疗方法的日渐多样化使我们为老年患者提供最佳个体化治疗的想法成为可能，同时，不同患者对于接受何种治疗方法往往也会有自己的意见，这也使得这一想法逐渐成为临床对我们的要求。

一、肾癌发病年龄分布情况

2008～2012年的相关统计数据显示，RCC患者的中位确诊年龄为64岁，其中26.3%的患者年龄在55～64岁之间，25.8%的患者年龄在46～74岁之间，16.8%的患者年龄在75～84岁之间，5.6%的患者年龄超过85岁，55岁以上的患者比例高达74.5%[3]。

二、老年患者的评估

对老年患者的体能状况、合并症情况及RCC本身严重程度进行全方面评估，是能否合理地为患者选择最适个体化治疗方案的重要前提。个体患者的年龄、认知能力、社会经济学因素等，也在很大程度上影响着其治疗方法的选择。

临床医师可以在术前通过Charlson合并症评分对老年患者存在的合并症进行整合分析，从而对其术后肾功能衰竭的可能性及其使用靶向药物治疗的风险进行评估[4]；也可以通过术前美国麻醉医师协会(ASA)风险分级来预测患者术后并发症的发生情况[5]；此外，还可通过老年综合评估(comprehensive geriatric assessment, CGA)来辅助制定治疗决策。CGA从多学科的角度对老年患者的体格条件、机体功能状态、心理健康水平和社会环境状况进行评估，制定以保护老年人健康状况与机体功能为目的的治疗计划，并能提高诊断的精确性，使治疗代价-疗效之间的平衡达到最优化。CGA的评估内容包括合并症评估、疾病严重程度评估、病史回顾评估、营养状态评估、基本日常活动评估、日常器械活动评估、患者心理评估、患者情绪评估、患者社会关系评估及患者生活环境评估[6]。通过以上这些评估，我们可将老年患者分为三类：一类患者无特殊要求，可接受与年轻患者相同的医学处理；另一类患者术后可能发生不良事件，因此我们需要在围手术期特别注意防止或者及时发现可能的不良事件；最后一类患者术后不良事件发生的几率很大，手术抉择需十分谨慎[7]。

在治疗方案的选择上，我们需要考虑到患者的预期寿命及患者本人的主观意愿。现有的预后评估方法主要有两种：Lee氏4年死亡率预后指数评估与Carey 2年死亡率预后指数评估。前者对患者的年龄、性别、合并症情况、体能状况等12项独立预测因素进行综合评估[8]，后者的评估因素与前者基本相同，但是不包括合并症评估，以预测患者术后2年的病死率[9]。CGA可较好地预测老年癌症患者的治疗预后与术后病死率，其中，合并症评估与日常器械活动评估的预测准确度较其他预测因素的预测准确度更高。医学界目前正在对老年患者的综合评估进行不断探索，希望能在进一步提高其准确性的同时，也使其变得更加简便易行。

三、局部治疗

随着影像学技术的发展，早期肾脏肿瘤的诊断率逐渐上升，而在老年人群中，肾脏上发现的肿块绝大部分为RCC。对于老年RCC患者，特别是对于合并肾功能不全的高龄患者，传统根治性手术并不一定合适。通常，肾脏肿瘤的穿刺活检仅被作为鉴别复杂患者肿瘤良恶性的非常规方法，然而，随着技术的进步，经皮肾穿刺活检术已经变得越来越安全，在为临床病理诊断提供更多组织样本的同时，也减少了肿瘤沿穿刺通道发生种植转移的风险[10]。影像学定位技术的发展，也使得肾脏较小肿块的活检成功率得以大幅提升。对于老年RCC患者，临床医师现在可以根据肿瘤的所在位置、大小，患者的肾功能水平与合并症情况，综合判断其疗效与风险比，从而为患者的个体化治疗制定最适合的方案。

目前治疗局部肾癌的标准方法仍然是手术切除。与以往一律选择RN不同的是，我们现在可以根据肿瘤的大小与部位，考虑是否选择NSS治疗。在确保肿瘤完整切除的情况下，最大限度地减少手术创伤、保留患者正常组织结构是当代外科发展的总趋势。通常，外科医师根据患者情况为其制定手术方案时，肿瘤体积的大小是十分重要的参考因素。

与此同时，随着近年来诸如射频消融与冷冻消融等微创性局灶疗法的逐渐普及，许多情况下(部分国外医疗机构针对年老虚弱的患者)它们已经被作为小肾癌治疗的常规方案[11]。

1.手术治疗：长期以来，临床上一直将RN作为局部肾癌的标准治疗方法。腹腔镜技术的出现，进一步减少了该手术的术中出血量，降低了手术患者对输血的需求，同时也减轻了患者的疼痛感并缩短了患者术后住院时间。通过大量研究与实践，人们发现，腹腔镜手术在具备上述优势的同时，并没有增加围手术期手术并发症的发生率。

1993年, Winfield等[12]首次在人体完成了腹腔镜下NSS并做了相关报道。近年来，NSS更是取得了极大进展，已被应用于单发、且最大直径不大于4 cm的肾肿瘤[13]，而在一些手术经验丰富的医疗中心，随着手术的进步，其适应证还在不断被扩大。对于孤立肾或肾功能不全的患者，NSS的治疗效果满意，美国癌症联合会(AJCC)2002年的数据显示，T1a期RCC患者术后5年的总生存率达到97%，而T2期患者的相应数据也达到71%[14]。老年患者因经常存在其他合并症或有慢性肾功能不全，在接受较大手术后，易表现出住院时间长、并发症多等特点[15]，因而更加适合选择创伤较小的手术方式。许多研究对RN与NSS进行了对比，其中绝大多数认为，这两种手术在患者术后生存率方面的差异不具有统计学意义。因此，很多学者认为NSS应该是治疗局部肾癌更理想的方法。

在术后并发症发生率及病死率方面，有研究发现，NSS与RN术后情况基本相同，不同之处在于，NSS的患者围手术期出血量与尿漏的发生率较RN患者更高，但前者较后者在术后肾功能的获益上则显示出显著优势[16]。研究显示，接受RN的患者，其术后肾功能衰竭与慢性肾功能损伤的发生率显著高于接受NSS的患者[17]。许多研究还从患者术后的生活质量方面对两种手术进行了比较，其中大多数认为，患者在接受NSS后获得更高生活质量的可能性更大[18]。

有学者专门针对老年患者的手术特点进行了研究，比如，Hellenthal等[19]对1988～2005年间在SEER数据库中注册的59 944例接受手术治疗的RCC患者进行了回顾性分析，发现在这些患者中，老年患者与年轻患者在癌症病死率上没有统计学差异(分别为15%与17%)，而老年患者死于除癌症以外的其他因素的可能性却较年轻患者高出约1.3倍；通过对比两种手术方式后发现，接受RN的老年患者较之接受NSS的同龄患者，其术后总死亡率与癌症病死率分别高出0.31倍与1.54倍。另一项单中心、回顾性的研究则发现，围手术期死亡率在老年患者(75～88岁)与较年轻患者(<75岁)之间没有统计学差异，两类患者术后并发症发生率与总死亡率更多地与ASA评分相关，而非与年龄相关[20]。一项针对117例老年患者的回顾性研究认为，手术治疗RCC的术后并发症发生率很低，老年患者接受RN与NSS的术后并发症发生率分别为12%与15%，其主要并发症为围手术期失血[21]。Roos等[22]则通过调查发现，老年患者无论是接受RN或是NSS手术，其术后肾功能的损失量均无太大差别。自从Canter等[23]提出R.E.N.A.L.肾脏肿块评分法以来，它已显示出很好的预测NSS操作难度与术后并发症发生风险的能力，这一方法的应用将更加有利于我们为老年肾癌患者制定个体化治疗方案。

2.消融治疗：现有比较成熟的消融疗法包括冷冻消融与射频消融，其特点在于操作创伤进一步减小，目前主要用于局灶性小肾癌的治疗。消融治疗既可以在全身麻醉下通过腹腔镜途径进行，又可以在局部麻醉下经皮穿刺进行。消融治疗的出现，为身体条件较差的老年患者提供了新的治疗选择。多方资料显示，消融治疗的疗效与传统手术疗效相似。Tracy等[24]对84例接受消融治疗的小肾癌患者进行了长期随访，发现其5年无癌生存率与无转移生存率分别为93%与95%。Kunkle等[25]则通过Meta分析对47项研究中符合条件的1 375例接受消融治疗的肾癌患者进行了疗效分析，结果显示，冷冻消融与射频消融的术后局部复发率分别为5.2%与12.9%，其差异具有统计学意义(P<0.001)，而两种手术术后患者癌症转移率分别为1.0%与2.5%，其差异无统计学意义(P=0.06)。对于首次消融治疗未能获得癌症局部控制的患者(包括术后复发或术中残留肿瘤组织)，重复进行消融治疗仍可取得较好疗效[24]。Choueiri等[26]回顾性分析了SEER数据库中注册的2004～2007年间接受消融治疗与外科手术治疗的T1N0M0期肾癌患者，并经过平均21.2个月的随访后发现，接受消融治疗、RN治疗与NSS治疗的3组患者，其2年肿瘤特异性生存率分别为98%、99.3%与98%，3组间差异无统计学意义(P=0.2)。另一项Meta分析对腹腔镜下冷冻消融与腹腔镜下NSS的术后效果进行了比较，分析显示，两组患者术后肿瘤局部进展率分别为8.5%与1.9%，两组间差异具有统计学意义(P<0.001)；两组患者术后远处转移的发生率分别为1.8%与1.9%，差异无统计学意义(P=0.126)[27]。

在手术并发症方面，据现有文献报道，RCC消融治疗的手术并发症发生率为4%～37%，其中绝大多数并发症为出血、疼痛、气胸及消化道或泌尿道的热损伤[28]。Klatte等[27]研究发现，腹腔镜下NSS的术后并发症发生率比腹腔镜下冷冻消融术高，两者分别为23.5%与17.0%，差异具有统计学意义(P<0.001)，且前者术后严重并发症的发生率较后者更高(分别为19.2%与10.2%)。Schmit等[29]通过对115例接受经皮穿刺冷冻消融的RCC患者进行研究后发现，这些患者的术后并发症严重程度与肿瘤体积的大小关系最为密切。选择消融治疗的重要目的之一是为了尽量保留患者正常的肾脏组织，然而目前关于这方面数据的报道却并不多见。

虽然现在尚无专门针对老年RCC患者进行消融治疗的研究，但该疗法在临床上早已应用于老年患者。在Choueiri等的研究中，所有接受消融治疗的RCC患者即有超过一半的人年龄>70岁。

四、AS

鉴于RCC生长速度相对较慢，且其早期转移风险相对较小，遂有学者针对早期无症状患者提出了AS这一处置方法。一项针对AS处理RCC的Meta分析显示，肿瘤平均最大直径生长速率为0.28 cm/年，约有1%的患者在监测期间发生肿瘤远处转移[30]。Beisland等[31]对63例选择AS的T1期肾癌患者进行了研究，这些患者的5年总生存率与5年肿瘤特异性生存率分别为42.8%与93.3%，且肿瘤最大直径<4 cm的患者较最大直径>4 cm者的肿瘤特异性生存率更高，差异具有统计学意义(P=0.032)。该研究同时报道，研究对象均非死于癌症，而最常见的死亡原因是心血管疾病。AS作为一种无创的处置方法，对于老年患者或许不失为一种最理想的治疗选择[32]。在选择AS时，临床医师需要为患者制定合适的监测计划并取得患者的绝对配合，医患双方需要尽量保证当肿瘤变化达到监测临界值时能及时采取进一步治疗，并且不会因为AS而使治疗效果下降。

五、全身治疗

全身治疗的主要适用对象是转移性肾癌患者，主要包括系统性免疫治疗与靶向药物治疗。长期以来，免疫治疗主要采用α-干扰素或白介素-2，也叫细胞因子免疫治疗。考虑到细胞因子免疫治疗的总反应率较低(约5%～20%)，患者接受治疗后的中位总生存期不超过1年，且治疗的不良反应大多比较严重，目前已不推荐老年患者采用[33]。随着靶向治疗药物的问世，转移性肾癌患者的治疗效果已得到了显著改善，并已作为转移性肾癌的首选治疗方案而取代了之前的免疫治疗。目前靶向治疗药物主要有以下两大类：抗血管生成剂与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂。

抗血管生成剂分为两种，一种是能与血管内皮生长因子靶向结合的单克隆抗体(如贝伐单抗)，另一种是血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs，如舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿昔替尼等)。前者通过注射给药，后者通过口服给药。虽然这些新型靶向药物在其研制过程中均对各年龄阶层的患者进行了严格的临床试验，且所有临床试验的对象中都有年龄超过80岁的高龄患者[34]，但也存在以下局限性：其一，研究对象中年龄超过75岁的尚为少数；其二，研究设置的严格纳入标准与排除标准将身体虚弱、特别是同时伴有合并症的老年患者已排除在外[35]。而在随后的临床研究中发现，靶向治疗药物的不良反应发生率并不低，有些时候药物的不良反应还比较严重，以至于迫使患者降低用药剂量甚至停止用药，而且不同的靶向治疗药物其不良反应表现也不相同。目前从临床上总结出来的靶向治疗药物的不良反应特点如下，临床医师在选择药物时可作为参考：贝伐单抗的主要不良反应为高血压，血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的主要不良反应为高血压、心血管病变及皮肤病变(手足综合征)[36-37]。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂主要有依维莫司与替西罗莫司，其不良反应主要为口腔炎、皮疹、疲惫、腹泻、肺炎及代谢性疾病如糖尿病、高甘油三酯血症、高胆固醇血症等[38-39]。对于老年患者，上述病变可能本身就以合并症的形式与RCC同时存在，若在这种情况下继续使用此类药物，则可能导致这些症状变得更加严重。据统计，在年龄大于65岁的美国癌症患者中，有超过80%的人至少还有一种合并症[33]，大约有2/3的老年肾癌患者(年龄超过75岁)合并心血管疾病或糖尿病[34-35]。更严重的是，由于许多合并症需要进行药物治疗，若患者再开始使用靶向治疗药物，将使他们面临着药物互相作用的风险。

老年患者使用靶向药物时，其不良反应常表现出两个特点：第一是不良反应直接后果严重，对患者身体健康打击极大；第二是不良反应不易觉察，等到意识到时已造成较大影响，这与老年患者的感觉灵敏性减退，以及不能及时意识到并发症的出现有关。比如，当老年患者服药后发生腹泻，由于对口渴感觉的减退，可能直到患者发生严重脱水甚至肾功能衰竭时才意识到该症状是由于服用药物而产生的不良反应。

六、总结

临床医师在为老年RCC患者提供医疗帮助时，不仅需要对疾病特点(包括肿瘤分级与预后)进行精确评估，还需要对患者自身特点(包括预期寿命、体能条件、合并症及患者意愿等)进行仔细评估。对于局部肾癌，无论是RN还是NSS，无论是开放手术还是腹腔镜手术，依然是部分老年患者的第一选择。其他微创疗法，如射频消融、冷冻消融或高强度聚焦超声等，对于部分老年患者也是可选的治疗方案。当然，微创治疗的适应证主要取决于肿瘤的大小、部位与患者肾功能情况。同时，AS也不失为处理小肾癌的理想方案，前提是需要通过穿刺活检正确地了解肿块的组织学分型与核分级，以制定最佳的个体监测计划。

目前认为，靶向治疗药物在老年患者中的疗效与在年轻患者中的疗效基本相同，但该结论尚缺乏有力支持。目前对靶向治疗应用于老年患者的重视程度尚不够，现有的各种靶向治疗药物的主要Ⅲ期临床试验均没有特别对老年患者进行深入研究。考虑到老年患者药物不良反应的特点及可能的药物相互作用等因素，我们在患者开始用药之前应对其进行详细地评估，并做好各种预防措施及患者宣教工作。对于不良反应的高危患者，降低药物用量甚至停止用药是必要的。靶向治疗除了可以应用于转移性RCC，对于高龄(如年龄超过80岁)、虚弱的非转移性RCC患者也有很好的应用前景，但仍需要通过进一步前瞻性研究进行明确。

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(本文编辑：徐汉玲)

通信作者：赵晓昆，E-mail:xiaokunzhao@126.com

doi:10.3870/j.issn.1674-4624.2016.01.001

(收稿日期：2015-11-14)