贲门失弛缓症的治疗进展

牛丽娜李艳梅

贲门失弛缓症的治疗进展

牛丽娜1李艳梅2

【提要】贲门失弛缓症（AC）是由于食管缺乏蠕动和食管下段括约肌（LES）失弛缓而致压力增高，对吞咽动作的松弛反应减弱所导致的。其病因较为复杂，目前存在争议，主要认为是食管壁间神经丛的节细胞数量减少，甚至消失，可累及整个胸段食管，但以食管中下部最为明显。其主要临床表现为咽下困难、食物反流和下段胸骨后不适或疼痛。本病的治疗方式包括一般治疗、药物治疗、介入治疗、手术治疗等。本文就贲门失弛缓症的治疗进展作一综述。

贲门失弛缓症；药物治疗；介入治疗；手术治疗

贲门失弛缓症（AC）是以食管LES失弛缓导致食管功能受损、蠕动减少或消失、同步收缩为特征的原发性食管动力障碍性疾病。它是一种罕见病［1-2］，在小于16岁的青少年中发病率约为0.18/10万人，在成年人中发病率为（0.3～1.63）/10万人。但近几年，发病率随着年龄的增加而逐渐增长。大量研究发现［3］，AC的发生主要是由于抑制性神经支配缺失导致一氧化氮（NO）和血管活性肠肽（VIP）释放减少，引起了LES松弛不良及食管蠕动停止。虽然，目前引起AC的发病机制众说纷纭，但主要集中在感染［4］、自身免疫因素［5-6］、遗传因素［7-8］这三个因素。它的标志性症状包括吞咽困难（包括液体和固体）、食物反流、胸骨后疼痛、烧心、体重减轻。有上述症状者，通过胃镜、钡餐造影、食管测压等可诊断AC［9］。而且，食管测压是诊断AC的金标准。根据食管体部收缩模式［10］的不同，可分为3种亚型［11］，Ⅰ型（经典型）：平均4.0sLES残余压力（IRP）≥15.0 mmHg，有效蠕动缺失；Ⅱ型（变异型）：IRP≥15.0 mmHg，有效蠕动缺失，20%的患者吞咽时食管压力升高，且＞30.0 mmHg；Ⅲ型（痉挛型）：IRP≥15.0 mmHg，有效蠕动缺失，20%的患者吞咽困难伴有痉挛。在我国，Ⅱ型比较常见。目前，治疗AC的核心目的是缓解食管梗阻，降低LES张力，或破坏LES；预防穿孔、胃食管反流病、食管腺癌等并发症的发生［12］。治疗方式包括一般疗法、药物治疗、介入治疗、手术治疗等。

一、一般治疗

许多有轻微症状的AC患者，可以通过改变饮食习惯，调整情绪，做扩胸运动及加深呼吸等措施，来不同程度地缓解症状。在门诊随访的患者中发现，大多数患者诉在吞咽困难或胸痛发作时，饮用热水后可得到明显缓解，因此，建议患者餐前、餐后及睡前连续饮用200～300 mL 40～50℃的热水，少食多餐，进餐时细嚼慢咽，以热汤或热水送服来缓解症状。结果证明，热水能够加快食管的排空，有助于LES松弛，对于改善吞咽困难、反食、胸痛等均有效。此外，有研究发现，精神心理因素可诱发或加重AC患者的症状，因此，加强心理治疗，对治疗AC也显得至关重要。然而，对于伴有食管变形、LES压力明显增高或食管内有结石形成的AC病人，一般治疗很难达到理想的效果。所以，一般治疗只适合于症状较轻、容易缓解、食管无增宽或轻度增宽无变形、LES压力不增高或轻度增高、食管内无结石形成的AC患者，亦适应于重度AC患者其它治疗后的辅助治疗［13］。

二、药物治疗

1.口服药物

临床上，常用的松弛LES的药物包括硝酸酯类、钙通道阻滞剂、β2-受体激动剂、抗胆碱能药物及磷酸二酯酶抑制剂等。硝酸酯类药主要是通过升高平滑肌细胞内的cGMP浓度，使NO的浓度升高，降低LES压力，松驰LES；钙通道阻滞剂可以选择性阻滞Ca2+经细胞膜上的电压依赖性Ca2+通道进入细胞内，减少胞质内Ca2+浓度，进而产生负性肌力作用，引起LES的松弛。张春芬等研究发现［14］，硝苯地平与黛力新联合用药比单用硝苯地平更能缓解AC的症状。但是，此类药物会引起头晕、恶心呕吐、心动过速、面色潮红、低血压、外周性水肿等不良反应，故效果并不令人满意［15］。因此，药物治疗主要适应于轻症AC，不能耐受有创治疗的患者或球囊扩张、手术治疗前后的辅助治疗。

2.肉毒杆菌毒素注射（BTJ）

A型肉毒杆菌毒素（botulin toxin type A，BTA）是肉毒杆菌产生的一种生物毒素，具有嗜神经性，被用于神经肌肉接头处，其切割突触前膜的SNAP25分子，阻断乙酰胆碱从囊泡中释放，促进肌肉松弛。对BTJ反应良好的类型包括强力型AC、老年患者和LES压力不超过正常上限的50%者［16］。Yamaguchi D等［17］试验研究发现，BTJ治疗前后1周相比，平均LES压力从46.9 mmHg降低到29.1 mmHg（P=0.002）。AC主观症状评分（VAS评分）从10分降低到3.9分（P＜0.001）。而且，在一般情况下，BTJ没有副作用。BTJ可用于治疗怀孕期间AC，这种治疗被证明是一种没有手术和麻醉风险的安全的临时替代治疗［18］。近期研究发现［19-20］，球囊扩张可能比BTJ对AC的长期缓解更有效，联合治疗较单一球囊扩张有效率更高。一项荟萃分析评估了九项研究发现［21］，BTJ在短期内有效率高，但有很高的复发率。有症状的患者在一个月内改善率为78.7%，3个月后逐渐下降至70%，6个月后下降为53.3%，1年后下降为40.6%。此外，至少有46.6%的患者需要二次注射。有些学者认为，重复BTJ，可增加食管黏膜层与肌层粘连，增加二次手术的风险，同时有效性有所降低，而这可能与抗体形成有关。亦有病例报道［22］，食管穿孔、炎症性纵隔炎和胸主动脉瘤为BTJ治疗后的潜在并发症。为此，一些专家建议［23-24］，BTJ适合老年人患者，或有广泛性疾病不适合手术者，其他治疗方法失败后的抢救性治疗。近几年，国外研究发现［25］，乙醇胺油酸酯（EO）也可用于注射治疗AC，疗效相当。而且，EO成本是BT的1/2。同时，最新研究表明，肉毒毒素抑制剂能延长疗效，但目前没有使用在AC模型上，这还有待观察。

三、介入治疗

1.内镜下球囊扩张术（EPD）

目前，内镜下球囊扩张术（EPD）被认为是治疗AC较为有效的非手术性治疗手段［26］。此技术主要是采用空气压力腔扩张LES区3-4厘米，造成LES黏膜和部分肌层纤维的撕裂，降低LES静息压，缓解症状，常用的是不透X线的聚乙烯气球（Rigiflex扩张器）。有研究报道［27］，功能管腔成像探测技术已被纳入到气囊扩张的气球中，使梯度扩张的方法对LES的断裂具有针对性。以术后LES压力＜10 mmHg为治疗有效的标准［28］。据累计［29］，用3、3.5和4 cm直径的球囊扩张，随访1.6年后，症状缓解率分别为74%、86%和90%。Cheng P［30］对35例特发性AC患者行EPD后随访10年中发现，通过对缓解吞咽困难的症状进行评分，手术的成功率为97.2%（35/36），无大出血、穿孔等严重并发症。治疗后吞咽困难明显减轻（P＜0.01）。而且，患者的症状评分在治疗后下降显著（P＜0.01）。这些结果表明，EPD对于治疗AC具有良好的效果，它是一种简单且安全的内镜下治疗。另外，EPD最好用于老年患者，女性，特别是2型［31］AC。

虽然，EPD具有操作简单、近期疗效确切、疼痛轻微、在任何年龄段都可进行、费用低等特点，但其远期疗效较差。根据长达5～10年的随访发现［32］，20%～75%的患者需要进行二次或多次EPD治疗。Aljebreen AM临床研究亦表明［33］，扩张的平均指数为1.3，50.7%的患者需要一次性扩张，19.2%的患者需要二次扩张，30.1%的患者需要三次扩张。其并发症较多，包括：穿孔、胸痛、胃食管反流、黏膜撕裂致黏膜出血、吸入性肺炎、食管水肿等。其中，最严重的并发症是食管穿孔，发生率约在1.9%（0%～16%）。许多小穿孔，往往发生在第一次扩张时，认为与不正确的定位和气球松弛及扩张程度有关，早期发现有利于改善过程，小的穿孔可以保守治疗，进行肠外营养和抗生素。但是穿孔若较大，症状明显，或疑似纵隔污染时，则必须行开胸修补术［34］。有研究［35］显示，EPD后胃食管反流发生概率大。例如，在106个患者的随访中发现，6个月后患者的有效率为90%［36］，但在6年后，下降为44%，胃食管反流发生率在15%～33%，但可以通过口服PPI得到初步缓解。最近Weber等人进行的一项荟萃分析发现，EPD和Heler肌切开术（HM）相比，肌切开术更持久，但初始EPD失败是否会阻碍HM的后续治疗存在一些争议［37-39］。因此，EPD可作为AC短期治疗的主要方式。目前，如何提高EPD的持久性及尽量避免并发症的发生还需进一步研究。

2.支架植入术

其原理是用可膨胀性金属支架在LES处随着体温的升高缓慢展开，均匀压力使LES的肌组织较完全的断裂，使LES压力下降。与EPD相比，支架使LES的肌纤维更为均匀地撕裂，修复时瘢痕相对且较小，再发生率低。支架可分为永久性支架和暂时性支架两种，永久性支架在后期会发生频繁的胃食管反流和肉芽组织增生导致食管狭窄等，因此，永久性支架并不适合AC；暂时性金属支架多在手术后3～6 d取出［40］。涂征艳等［41］进行的对比研究表明，EPD、EPD+BTJ、支架植入术在短时间内均能改善AC的食管动力学指标，而支架植入术的远期疗效更佳。这与国内外研究结果相似［42-43］。但其术后并发症较多，出血、穿孔、胃食管反流、支架移位，甚至有些患者支架无法取出、治疗费用昂贵等。故目前支架植入术在我国应用尚少。而且，其远期疗效还有待确定。

3.内镜下环形肌切开术（POEM）

POEM是一种由Inoue等在2010年首先开展的一种新型内镜下治疗方法［44］。其操作过程为［45-46］：在食管近端胃连接部（GEJ）切开食管黏膜，分离一个约2 cm的纵形黏膜开口，应用内镜下黏膜下层剥离术（ESD）在黏膜下层建立黏膜下隧道，剥离到离GEJ上方10cm处开始进行食管环形肌束的切开，至GEJ远端约2 cm处，用止血夹关闭黏膜开口。与其他治疗相比，POEM术的优势有［44，47-48］：①容易延伸环行肌切开的长度，对于食管痉挛或者食管段高收缩的患者均可以切开理想的长度；②损伤迷走神经的概率较小；③避免对His角的损伤，反流发生率低；④术后患者疼痛较少；⑤无疤痕；⑥切开了食管内环形肌层及GEJ的套索纤维，保留完整的纵形肌层，减少穿孔发生。POEM是治疗AC的首选，通常以主观症状来评价临床疗效。临床上很多研究都是用Eckhart评分＜3来评估治疗是否成功的。据报道，在1年内，改善率可达到82%～100%，大多数都达到90%。而且，问卷调查显示治疗后患者的生活质量有了显著的改善［49-52］。Chan SM等［50］临床研究发现，Heler肌切开术（HM）比POEM平均手术时间长，出血量多，对止痛药的要求较高。在6个月后，Heler肌切开术（HM）中有13%的患者会出现反复吞咽困难，需要再次手术，而POEM组无复发。Zhou等研究亦发现［53］，POEM可应用于HM失败者，且症状缓解率高达90%。

POEM术中或术后的并发症包括皮下气肿、气胸、气腹，但发生率较低，可以通过使用二氧化碳作为注入气体、全麻与正压通气等避免［54］。此外，胃食管反流病（GERD）、胃灼热、食管炎在术后发生率较高，但可通过口服质子泵抑制剂（PPI）得到缓解［55］。严重出血、术后血肿、及局限性腹膜炎这些并发症经保守治疗也可治愈，无手术相关性死亡报道［56］。但也有关于食管穿孔造成纵隔瘘的报道［47，57］，这需要胸腔镜或腹腔镜手术，住院时间延长，在进食固体食物后注意吻合口是否完全闭合是避免这一并发症的主要措施。虽然，随着POEM被广泛接受，问题也会随之而来，比如切开的理想长度，切开的范围，是否划分全层切开术或内环肌切开术等，这些还需要更长时间的观察来评估。但是，POEM所需时间短，损伤小，死亡率低，术后恢复时间短，故仍是目前治疗AC的金标准。

四、外科手术治疗

1913年，Heller首先提出食管肌切开术治疗AC（Heller肌切开术，HM）。经过几十年的不断发展，HM已经由开胸或开腹发展为微创胸腔镜或腹腔镜下进行。操作过程为［58］：在食管下段肌层切口4～5 cm，贲门肌层切开2～3 cm，并剥离肌层范围超过食管周径的一半。目前，腹腔镜HM附加胃底折叠术（dor fundoplication）是治疗AC的标准方式［59］。腔镜下HM避免了对食管裂孔大范围的游离，减少了对膈食管韧带的损伤，使抵御反流性食管炎的机制得到保护，与常规开胸HM具有相同的效果。对于反复行EPD或反复行BTJ治疗失败的患者，行HM后可得到持久的缓解［60］。Kobayashi M等临床发现［61］，单孔腹腔镜HM+Dor是治疗小儿AC的一种新方法，且没有任何皮肤切口或附加的端口需要。术后第1天就可恢复进食，住院时间为8 d，可以完全的解决吞咽困难和反流问题，无并发症发生。POEM与腹腔镜HM治疗AC的临床疗效相比［62］，两组术后并发症发生率和复发率的差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗效果相当。HM与EPD相比，更适合于老年患者，术中黏膜穿孔的风险较EPD低，仅一次手术便可以达到长期缓解症状，而EPD往往需要重复治疗［63］。相比药物、BTJ［59］、胸腔镜HM能明显降低LES的压力，减少症状的复发。

然而，HM术后存在很多问题［64］，比如可能需单肺通气、放置胸管、食管黏膜破坏、出血、穿孔、住院时间较长等。HM 后GERD的发生是一个常见的问题，是否在术后行抗反流手术已成为广泛争辩的话题，特别是涉及增加胃底折叠术后是否会出现吞咽困难。虽然，单纯手术切开与附加胃底折叠术后GERD的发生率分别为29%和14%，附加胃底折叠术后会减少GERD的发生率，但还存在不确定性（术前或术后附加）［65］。随着技术的不断发展，目前还有经口、经颈内镜下HM，机器人辅助下HM等。机器人辅助下HM比人工手术精确度更准，安全性更高，但成本较高，目前应用范围较窄［66］。

总之，AC是一种原发性食管动力性疾病，治疗目的主要是解决食道梗阻的问题，目前主要方法包括一般治疗、药物治疗、EPD、POEM以及各种方式的HM，近几年还有中医整脊疗法［67］、中医药疗法［68］。口服药物［36］起到的作用非常有限，疗效不足、频繁使用、副作用较多。BTJ是相对安全的，但有效期较短，适合于更明确治疗前的保守治疗。EPD和腔镜下HM缓解时间长，较为广泛应用。POEM术是AC治疗上的一种创新，短期疗效显著，适用人群较广，损伤较小，术后恢复时间较短，死亡率较低，无严重并发症，仍然是目前治疗AC的金标准，但是其开展时间较短，远期疗效不确定，还需要长期的观察及对比研究。同时，随着科技进步，期待更为实用、简单易行、安全可靠的新技术问世，提高AC患者的生活质量。

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（本文编辑：吴嘉煖）

10.3969/j.issn.1672-2159.2016.03.056

1 010050内蒙古医科大学2014级在读研究生；2 010050内蒙古医科大学附属医院消化内科

李艳梅，E-mail：nmgliyanmei@163.com

2016-03-15）