普拉睾酮的临床研究进展

夏　军　覃金玲　丁明和　严常开马应龙药业集团股份有限公司产品开发中心，湖北武汉430064

普拉睾酮的临床研究进展

夏军覃金玲丁明和严常开▲
马应龙药业集团股份有限公司产品开发中心，湖北武汉430064

普拉睾酮（DHEA）是人体肾上腺与性腺分泌的重要生理活性物质和典型的甾族类化合物，主要以硫酸普拉睾酮钠的形式进入血液循环。目前，DHEA在衰老、肾上腺机能不足、阴道萎缩症、卵巢储备功能低下、系统性红斑狼疮、炎症性肠病等临床适应证方面已有较多的应用研究，且在卵巢储备功能低下、阴道萎缩症等临床应用方面已获得了积极的正面效应，在骨关节炎、骨质疏松、动脉粥样硬化、多发性硬化症、糖尿病、皮肤干燥、男性吸烟患者的戒断症、成瘾性、艾滋病等病症也偶有研究或报道。因此，DHEA未来可能不仅仅是一个抗衰老的膳食补充剂，其在药物应用领域方面的应用研究也有可能会带来巨大的社会效益和经济效益。

普拉睾酮；临床适应症；卵巢储备功能低下；阴道萎缩；肾上腺机能不足；系统性红斑狼疮

［Avsteact］Dehydroepiandrosterone（DHEA）secreted by adrenal cortex and gonadal glands，is known as an important physiological active typical steroid compound.DHEA enters into blood circulation mainly in the form of Dehydroepiandrosterone Sulphate（DHEAS）.At present，increasing researches focus on its clinical indications in aging，adrenal insufficiency，vaginal atrophy（VVA），diminished ovarian reserve（DOR），systemic lupus erythematosus（SLE）and inflammatory bowel disease（IBD）.And DHEA has received positive effects in the ovarian reserve function deficit，vaginal atrophy and other clinical applications.Moreover，several reports indicate that DHEA also participates in osteoarthritis，osteoporosis，atherosclerosis，multiple sclerosis，diabetes，sjogren＇s syndrome，naddiction and withdrawal in symptoms ofmale smoking patients and HIV disease and so on.Therefore，although DHEA now is used as a kind of popular nutritional supplement，itmay be further applied tomore researches in clinicalmedicines in the future.If succeed，itwill bring huge economic and social benefits.

［Key woeds］Dehydroepiandrosterone；Clinical indications；Diminished ovarian reserve；Vaginal atrophy；Adrenal insufficiency；Systemic lupus erythematosus

普拉睾酮（dehydroepiandrosterone，prasterone，DHEA），又名脱氢表雄酮，是人体肾上腺与性腺分泌的重要的生理活性物质和典型的甾族类化合物，主要以硫酸普拉睾酮钠（dehydroepiandrosterone sulfate，prasterone sulfate，DHEAS）的形式进入血液循环，并在相关外周组织中转化为雄激素或雌激素发挥间接的生物学效应。

自从Butenandt和Dannenbaum在1934年从男性尿液中分离出DHEA（3β-羟基雄甾-5-烯-17-酮）以来，由于其抗衰老作用和在医疗领域的广泛治疗作用，DHEA/DHEAS获得了科学领域和公众的极大兴趣。1994年美国将DHEA作为膳食补充剂进入食品市场；1981年日本Kanebo公司开发该物质用于促进宫颈成熟（商品名：Mylis）；1994年江苏扬州制药厂开发同类产品上市；与此同时，国内外对DHEA/DHEAS在内分泌、中枢神经、免疫、代谢、骨质、心血管等领域方面的应用也进行了大量的研究，由于DHEA主要是人体肾上腺的分泌物，而实验室动物（包括啮齿动物）分泌很少或不存在分泌，因此关于动物模型的研究并不完全可靠［1］，DHEA/DHEAS的临床应用研究更具有现实意义。故以临床适应证为划分类别，将近年来DHEA/DHEAS的典型临床应用研究总结如下：

1　抗衰老

DHEA的分泌在25～30岁时达到高峰，30岁之后逐年下降，每年下降的速率为2%左右，70岁左右体内的含量只能达到高峰期的5%～10%。随着DHEA分泌的下降，与衰老相关的各类症状的发病率亦随之上升［2］。

Morales等［3］将30个健康老年人（年龄40～70岁，其中男13例，女17例）随机分为实验组和安慰剂对照组，实验组每天口服50 mg的DHEA，12周时，睡眠质量、情绪、压力调节能力均有显著性的改善（P＜0.05）。随后，Morales等［4］又对10位绝经期妇女［（平均年龄（54.5±1.2）岁］和9位男性［（平均年龄（55.6±1.9）岁］进行一个为期12个月的交叉临床试验，6个月口服DHEA 100 mg/d和6个月的安慰剂之间经历一个2周的洗脱期；实验结果表明，口服DHEA使血液中DHEA水平恢复至青壮年水平，男性增加了3倍（P＜0.01），女性增加5倍（P＜0.01）；女性雄烯二酮（androstenedione，A）增加5倍，高于男性2倍的增加（P＜0.01）；男性中，睾酮（testosterone，T）或双氢睾酮（di hydrotestosterone，DHT）的血液浓度没有变化，脂肪减少，腰伸肌和股四头肌力量增加；女性中，T增加了4倍，DHT增加3倍，与女性胞内分泌较多的雄性激素理论一致。

Baulieu等［5］对年龄60～79岁的老人进行为期1年的随机临床试验，每天口服50mg DHEA，6个月后受试者血液DHEAS恢复到年轻人的水平，皮肤含水量、表皮厚度、油脂生成和色素沉着具有显著的改善，超过70岁的女性改善更为明性，而且女性骨密度（bone mineral density，BMD）增加（P＜0.05）。Weiss等［6］亦对年龄在65～75岁的老人进行为期2年的安慰剂对照临床试验，包括55位男性和58位女性，每天口服DHEA 50 mg，在DHEA组第1～2年的最后阶段，DHEAS的血清水平增加了5～7倍，但安慰剂组没有改变。老年女性组中，6个月后L2～L4腰椎脊椎的BMD显著增加（P＜0.05），并保持高水平直到研究结束。老年男性BMD没有DHEA的替补效应；整个实验过程中除了1名女性有轻微高密度脂蛋白（highdensity lipoprotein，HDL）的下降，没有其他不良反应的发生。

研究发现［2］，促性腺激素释放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH）基因表达功能下降导致衰老，认为DHEA可恢复GnRH神经元活性，通过刺激GnRH的生物合成，阻止或改善某些与DHEA下降有关的疾病。大量临床实验证实，人体内DHEA水平高则体质好、抗病力强；反之则体力衰退、抗病力弱、人体衰老加速。老年人服用DHEA后呈现明显的抗衰老效果，对中老年妇女抗衰老功效尤为显著。因此，DHEA在美国被喻为“抗衰老分子”、“抗衰老的超级激素”、“荷尔蒙之母”、“年轻的荷尔蒙”和“青春之泉”等。

2　肾上腺功能不全

肾上腺皮质是构成肾上腺外层的内分泌腺组织，能分泌由数种类固醇混合而成的肾上腺皮质激素，皮质内还含有为数更多的类固醇。肾上腺皮质由3层组成，外层球状带分泌盐皮质激素、中层束状带分泌糖皮质激素、内层为网状带分泌肾上腺性激素。肾上腺功能不全的代表病症为阿狄森氏病（addison's disease），又名肾上腺皮质功能减退症，多由于其他疾病的影响导致肾上腺皮质毁坏或萎缩。

Arlt等［7］对24位平均年龄（42±9）岁、已诊断患有肾上腺功能不全（9±2）年的女性进行4个月的交叉临床试验。口服DHEA 50 mg/d和安慰剂，DHEA组的DHEA血液浓度显著增加，DHEAS和雄烯二酮（A）进入正常范围，血液中睾酮（T）或双氢睾酮（DHT）增加至较低的正常范围内，显著减少了总胆固醇（total cholesterol，TC）/高密度胆固醇（HDL-C），并改善整体健康指数，在90项症状检查表中，显著减少沮丧（P= 0.05）、焦虑（P=0.09），增加性幻想的频率（P= 0.006）、性兴趣（P=0.002）、精神与物理方面的性满意度（P=0.009、0.02）。

Gurnell等［8］对106位患有阿狄森病的受试者（平均年龄46岁，包括62名女性）进行为期1年的临床试验，患者按50mg/d口服DHEAS或安慰剂。12个月后DHEA组2组性别血清水平均在1个月内显著增加至年轻人的生理范围值内，并维持整个实验阶段，停止用药1个月内退回到低的基线水平。DHEA组2组性别雄烯二酮（A）有相似的增加，但睾酮（T）仅在女性中增加至一个较低的正常水平内（P＜0.01）。DHEA组补充了BMD的持续损失（P=0.05），显著促进了躯体（P=0.02）和四肢（P=0.017）的肌肉组织含量，脂肪组织的含量没有显著变化；在健康简易调查表（SF-36）中，关于疲劳、记忆，言语流畅，视觉搜索准确度，性欲和性功能等健康情绪维度的分数显著性改善（P=0.0004），仅有女性DHEA组报道有皮肤斑点、皮肤油脂和腋窝毛发生长等副作用发生。

3　阴道萎缩症

阴道萎缩症［9］（vulvovaginal atrophy，VVA）是衰老的一种症状，特别是女性绝经后，体内雌性激素低落，生殖泌尿道组织老化而表现出来的一系列症状，包括阴道干涩、刺痛、性交痛及反复泌尿系感染。

以Fernand Labrie博士为核心的Endo Ceutics公司将DHEA的应用研究聚焦于阴道萎证缩上面。2009年发布的关于一个Ⅲ期12周，包括216位绝经后妇女的临床研究试验报道［10-11］，DHEA的所有浓度（0.25%、0.50%、1.00%）对阴道旁基底细胞和表皮细胞的百分比、阴道分泌物、颜色、上皮表面厚度、上皮完整性和阴道pH均有一个高的显著性改变；216位绝经后患有中至重度阴道萎缩的妇女，其性功能失调（性渴望/兴趣、唤醒、性行为时的高潮和疼痛）均呈现时间和剂量相关的改善，且12周时，1.0%DHEA相比安慰剂组，在女性性功能方面产生了一个相对有利的效果。其后，EndoCeutics公司按照FDA的临床研究要求，采用国际多中心、前瞻、随机、双盲、安尉剂对照的方式开展了最新临床研究。采用女性性功能（FSFI）调查表（包括渴望感、觉醒感、润滑作用、性高潮、性满足感、性交疼痛六个症状的评分）对DHEAS对改善绝经后妇女的性功能进行研究［12］，协方差分析结果表明，各个症状均有显著性的改善，总的FSFI分数相比安慰剂组，增加2.59单元（+41.3%，P=0.0006），进一步证实了DHEAS对女性性功能产生积极行用，而血浆中激素水平没有生理上的显著变化。对DHEAS治疗更年期引起的阴道萎缩症状或更年期引发的泌尿生殖系统的综合症状进行研究［13］，连续12周每天使用0.50%DHEAS，与安慰剂比较，四个主要的参数已表明具有显著的临床和统计学上的有效性，旁基底细胞的百分比下降至27.7%（P＜0.01），表皮细胞增加至8.44%（P＜0.01），阴道pH值降低0.66（P＜0.01），性交疼痛的严重度分数相比基准状态下降1.42单元，相比安慰剂下降0.36单元（P=0.0002）；另一方面，中到重度阴道干燥症状的严重度分数相比基准状态改善1.44单元，相比安慰剂改善了0.27单元（P= 0.004），妇科检查项（阴道分泌物，上皮完整性，上皮表面厚度，颜色）与安慰剂比较，从86%改善至121% P=0.004）；而血液中激素水平仍然在正常绝经后的值范围内，与细胞内分泌学机制相符，且在整个研究过程中未发现药物相关的不良反应事件，故基于新的对女性性激素的理解，DHEA的治疗使用收益远大于风险，DHEA补充疗法能显著改善绝经后女性因雌激素降低导致的各种症状，包括阴道萎缩症。

4　卵巢储备功能低下

卵巢储备功能低下（diminished ovarian reserve，DOR）是指卵巢内存留的可募集卵泡数目减少，卵泡细胞质量下降，导致女性生育能力下降及性激素缺乏。DOR临床主要表现为窦状卵泡的减少，促性腺激素水平的升高，以及抗缪勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）的降低。DOR不孕患者行辅助生殖技术（（in vitro fertilization，IVF）治疗时，常出现对促性腺激素反应不良、周期取消率高、妊娠率低、流产率高［14］等症状。

自2000年报道DHEA对DOR患者的有益治疗作用以来，DHEA在DOR方面的应用研究目前正成为国内外研究的热点，全球约有1/3的生殖中心使用DHEA以改善DOR患者的治疗结果［15］。

Wiser等［16］的一项纳入33例DOR妇女（DHEA组17例，对照组16例）随机对照临床研究，试验组在接受体外受精联合胚胎移植技术（IVF）前口服DHEA 75mg/d，结果试验组胚胎质量更高，甚至有更高的活产率（23.1%vs 4.0%）。Moawad等［17］进行了包括133例DOR患者（DHEA组67例，对照组66例）的前瞻性随机对照研究，结果表明DHEA组雌二醇（E2）值、内膜厚度、获卵数、移植胚胎数显著高于对照组，周期取消率显著低于对照组，认为DHEA能够改善IVF周期中DOR患者的治疗结局。Gleicher等［18］2009年发布了关于DOR患者的多中心临床研究结果，73例患有DOR的临床妊娠妇女，DHEA组流产率低于对照组，认为DHEA补充疗法可降低各年龄段尤其是35岁以上妇女的流产率，可能与DHEA补充疗法能降低胚胎发生染色体非整倍体的概率，减少因染色体异常所导致的早期复发性流产。Gleicher等［19］随后又进行了包括213例DOR患者的前瞻性临床研空，结果显示DHEA的疗效依赖于转化雄激素的效率，年轻患者的转换率优于年老患者，卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，FSH）/雄激素或抗缪勒管激素（AMH）/雄激素能够预测DOR患者的妊娠概率。Li等［20］包括32例受试者的随机双盲安慰剂对照研究又表明，DHEA组和安慰剂对照组的卵巢储备功能指标AMH、FSH、窦状卵泡数目（antral follicle count，AFC）及妊娠结局均未见明显差异，但DHEA组血清及卵泡液中DHEAS水平较对照组显著提高。

针对DHEA能否改善卵巢储备功能的争议，国内张焕焕等［21-23］进一步评估了DHEA对DOR患者的疗效，探索了DOR患者在体外受精胚胎移植（IVF-ET）助孕前最佳的预治疗方案。2013年进行的包含105名DOR患者的前瞻性随机对照临床研究，DHEA组52例，IVF-ET助孕前服用3个月经周期的DHEA 25 mg/（3次·d），对照组53例，直接进入IVF-ET；实验结果表明，DHEA组骨态蛋白因子-15（BMP-15）水平显著性高于对照组（P=0.000），累计胚胎质量评分显著高于对照组（P=0.033）；自身对照研究表明，治疗后患者AHM水平显著增高（P=0.015），FSH、E2水平显著降低（P=0.036、0.002）。2014年进行了包含147例患者的临床研究，DHEA组75例，DHEA+克龄蒙组72例，分别在IVF-ET助孕前口服3个月经周期；12周后，DHEA+克龄蒙组血清AMH水平显著增高（P=0.000），FSH水平显著降低（P=0.016），治疗效果与DHEA组比较差异无统计学意义；根据FSH水平，以10 mU/mL为界，将两组分为4个亚组，其中高FSH水平DHEA+克龄蒙组AMH水平显著增高（P=0.002），而高FSH水平DHEA组未发生明显变化（P=0.431）；低FSH水平DHEA+克龄蒙组累计胚胎质量评分显著高于低FSH水平DHEA组（P= 0.032）。上述研究结果也进一步确认了DHEA能够改善DOR患者的卵巢储备功能，且DHEA+克龄蒙组联合治疗的效果优于单独DHEA治疗。

5　系统性红斑狼疮（system ic lupus erythematosus，SLE）

SLE是一种累及多系统、多器官并有多种自身抗体出现的自身免疫性疾病。由于体内有大量致病性自身抗体和免疫复合物而造成组织损伤，临床上可出现各个系统和脏器损伤的表现，如皮肤、关节，浆膜、心脏、肾脏，中枢神经系统、血液系统等。

美国Genelabs公司对DHEA在SLE主面的应用进行了研究开发。美国约翰斯·霍普金斯大学医学中心Petri等［24］的一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究显示，普拉睾酮有助于改善或稳定活动期系统性红斑狼疮（SLE）患者的临床症状和体征。纳入27个医学中心至少接受SLE标准治疗已6周的381例活动期SLE成年女性患者，除持续标准治疗外，分别接受DHEAS 200 mg/d或安慰剂治疗12个月。结果显示，DHEA组的临床有效率显著高于安慰剂组（58.5%比44.5%）；在不良反应方面，DHEA组的痤疮和多毛症发生率虽有增高，但大多数症状较轻，无需停药治疗，肌痛和口腔炎发生率却都显著降低。此外，DHEA组的血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、三酰甘油水平都显著降低，睾酮（T）和雌二醇（E2）水平升高。Genelabs公司的两个多中心、双盲、安慰剂对照的临床Ⅲ期试验结果显示，DHEAS改善了女性狼疮患者的症状和减少了对类固醇的需求，而且同其他疗法联合使用没有明显的毒副作用，且实验中副作用很轻微。鉴于积极的临床试验结果，美国FDA对Genelabs公司的抗狼疮药物Aslera（GL701或DHEAS）进行了优先评价。但遗憾的是，Genelabs公司宣称其关于DHEA对接受肾上腺糖皮质激素治疗的SLE女性患者骨矿物质密度的影响的Ⅲ期试验GL02-01的研究没有达到其主要终点，试验宣告失败。美国FDA也在2004年公告否定了该药作为治疗红斑狼疮一线用药的疗效［25］。

Chang等［26］在台湾也进行了DHEA关于SLE的多中心随机对照临床试验，120位患有SLE的成年女性，给予DHEA（200 mg/d，n=61）或安慰剂（n=59），连续24周，虽然2组在SLE活动期测试分数方面没有显著不同，但DHEA组在SLE疾病的急性、爆发性起病方面患者更少，具有显著性（P=0.044）；DHEA和安慰剂组在全球评估中值的变化上面比较，差异有统计学上意义（P=0.005），且DHEA具有良好的耐受性。

6　炎症性肠病（inflammatory boweldisease，IBD）

IBD是一种病因不明的慢性肠道炎症性疾病，其病因可能与环境、遗传、感染和免疫因素有关。主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（crohn's disease，CD）。

德国Andus等［27］在2003年进行了一个关于DHEA在IBD方面的有效性研究。在此次未设盲，无安慰剂对照，包括7个患有难治的CD患者和13个UC患者（平均年龄18～45岁）的临床研究中，患者克罗恩疾病活动指数（Crohn's disease activity index，CDAI）＞150和临床活动指数（clinical activity index，CAI）＞4。不分性别，所有患者血液中的DHEAS浓度在治疗期间均有显著性增加（P＜0.01）；86%的CD患者的CDAI值从（242±51）下降至（111±106）（P=0.0012），症状得到缓解（CDAI＜150）；61%的UC患者CAI指数有4点的降低，6个患者的症状得到缓解（CAI＜4）；UC患者关于稀便、血性腹泻和腹痛的分数值均有显著性下降，但克罗恩患者未出现同等现象。此次研究的副作用主要为断续恶心、畏寒、声音嘶哑或口唇疱疹，但都是零星发生，在DHEA治疗期间很快得以解决，并没有患者退出研究。但不幸的是，这些令人振奋的初始数据在大型的临床试验中未被继续跟踪，因此阻碍了DHEA在炎症性肠病的标准使用。

7　其他

DHEA除上述临床适应证有较多的应用研究外，在骨关节炎、骨质疏松、动脉粥样硬化、多发性硬化症、糖尿病、皮肤干燥、男性吸烟患者的戒断症、成瘾性、艾滋病等病症也偶有研究或报道。心血管方面，Dumas等［28］和Savineaut等［29］在心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）和与慢性阻塞性肺病相联系的缺氧性肺动脉高压呈现出积极的治疗效果，认为血清中高水平的DHEA与CVD的发生率以及死亡率负相关［30］，DHEA可刺激血管内皮细胞的增生，改善血管内皮细胞功能。骨质疏松症方面，Ghebre等［18］研究指出，DHEA水平与骨密度呈正相关，可通过增加骨密度改善骨质疏松。在哮喘和过敏性皮肤病方面，Epigenesis制药［31］在DHEA关于哮喘的临床疗效结果表明，哮喘症状分数、日夜症状比率虽呈现改善倾向但没有统计学的差异性；Tabata等［32］认为DHEA能显著减少白细胞介素IL-4和IL-5，增加IL-2，对男性过敏性皮炎患者呈现积极的治疗效；Kasperska-Zajac等［33-34］研究发现慢性荨麻疹的血清DHEA水平极低，认为DHEA可能在荨麻疹炎症方面起重要的作用，因此临床基本确认DHEA对变态反应型疾病的免疫调节作用。

综上所述，DHEA在妇科、精神、免疫、代谢、骨质及心血管等多方面开展的相关临床应用研究表明其可能不只是一个非活性的性激素前体，还可能作为一个独立的激素发挥对机体功能的调节。在抗衰老领域，美国已将DHEA作为膳食补充剂进入食品市场，其被誉为“抗衰老的超级激素”“青春之泉”虽有言过其辞之嫌，但也表明其确实具有某种程度的抗衰老作用；在阿狄森病领域，DHEA本为肾上腺分泌的活性物质，Gurnell等［8］的研究也表明其能够使血清中的DHEAS水平恢复至年轻人生理值范围内，补充肾上腺功能不足的问题；在妇科应用方面，DHEA作为性激素的前体都获得良好的临床应用效果，日本Kanebo公司早在1981年已将其促进宫颈成熟方面的应用开发上市；阴道萎缩（VVA）方面，EndoCeutics公司［12］按照FDA的临床研究要求开展Ⅲ期临床研究结果已初步表明其具有积极的正面效应；因卵巢储备功能低下（DOR）不孕症方面，国内外已有众多科学家开展此方面的研究，且多数研究结果认为DHEA能改善卵巢储备功能，提高IVF助孕效果……在上述所有的长期临床应用研究中，除一些轻微的雄性激素样效应（痤疮、毛发生长等）外，暂未发现其他重大的副反应和不良反应。因此，未来DHEA可能不仅仅是一个抗衰老的膳食补充剂，鉴于其在国内外研究中表现出的积极的良好的临床效果，DHEA在药物应用领域方面的应用研究有可能会带来巨大的社会效益和经济效益，国内企业有必要围绕DHEA进行一系列的深度研究和开发，进一步满足市场和消费者需求。

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Peogeess in clinical eeseaech of dehydeoepiandeosteeone

XIA Jun QIN Jinling DINGMinghe YAN Changkai▲

Product Development Center，Mayinglong Pharmaceutical Group Co.Ltd.，Hubei Province，Wuhan 430064，China

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1674-4721（2016）08（c）-0066-06

2016-04-20本文编辑：赵鲁枫）